氯沙坦鉀與氫氯噻嗪聯合治療高血壓的應用

陳楓　余加樂

摘 要：作為常見慢性病之一，高血壓是導致心腦血管疾病的最危險因素之一，極易誘發心腦血管的并發癥，致殘、致死率極高。聯合應用兩種或兩種以上的降壓藥物已成為降壓治療的基本方法。研究發現，固定復方制劑比降壓藥物聯用具有組方劑量低、副作用小，使用方便及價格相對低廉等優勢。氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑是一種固定復方劑，由血管緊張素II受體拮抗劑和利尿劑組成，是這種組合的首例，其在1995年于法國上市，至今已經廣泛應用20年，具有良好的療效和耐受性。該文主要從聯合用藥和固定復方制劑方面闡述氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療高血壓的機理、治療劑量、臨床療效以及同類藥物間的對比，分析氯沙坦鉀氫氯噻嗪治療高血壓的確切療效，從而更好地指導臨床用藥。

關鍵詞：氯沙坦鉀氫氯噻嗪 高血壓 固定復方制劑 聯合用藥

中圖分類號：R969 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）06（a）-0042-03

近年來，隨著社會經濟的快速發展和人們生活水平的逐步提高，我國心血管疾病的發病率正呈逐年上升的趨勢，其中高血壓發病率的增加則尤為明顯。高血壓被稱為“無聲殺手”，2002年全國居民營養與健康狀況調查資料顯示，全國高血壓患者數量達到1.6億之多。其中成人高血壓患病率達到18.8%。而截至2010年，我國成年人高血壓患病率已高達33.5%，高血壓患病人數已達3.3億[1]。我國40歲以上人群的死亡原因中，高血壓已經成為第一危險因素，嚴重地影響了患者的生存質量，己成為我國丞待解決的重要公共衛生問題之一。

高血壓是以體循環動脈壓升高為主要表現的臨床綜合征，其極易引發腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等主要并發癥，病人常伴糖代謝異常、左心室肥厚、微量白蛋白尿等心血管危險因素。高血壓并發癥的發生發展是高血壓致死的主要原因，其發病率高，診斷率低，致殘、致死率高，不但會耗去大量醫療資源，還未給個人和家庭帶來巨大的經濟負擔。因此，采用合理有效的措施控制血壓水平，進而保護心腦血管功能，是極其必要的策略。

2013年12月，美國國家聯合委員會（JNC，JointNationalCommittee）發布最新的2014年美國高血壓指南（TheEighthReportoftheJointNationalCommittee，JNC8）指出，作為初始治療的一線降壓藥物包括：鈣通道阻滯劑（CalciumChannelBlocker，CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors，ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（AngiotensinReceptorBlocker，ARB）及噻嗪類利尿劑。β受體阻滯劑退出一線，降至四線，與螺內酯同等地位。各類藥物在單藥降壓治療時療效相似，但其作用機制、臨床適應癥及不良反應又各有不同。聯合應用兩種或以上的降壓藥物已成為預防和控制高血壓的基本方法[2]。

氯沙坦鉀是血管緊張素II受體阻斷劑（ARB），氫氯噻嗪是中效利尿劑，將兩者組成固定復方制劑，能增強降壓療效，并顯著降低各自的不良反應，實現協同降壓的目的。該文對這兩種藥物聯合應用治療高血壓的機理、用藥劑量和臨床療效進行了闡述，并圍繞這些方面與同類藥物進行了比較，旨在幫助患者加深對疾病用藥的了解，幫助醫生更全面地了解藥物的用法和劑量，從而更好地指導臨床用藥。

1 聯合用藥的特點

1.1 聯合用藥治療高血壓的意義

高血壓的發病機制很復雜，涉及多個方面，比如體液容量系統、交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統等，而單藥治療往往只能針對一種病理機制，對高血壓這種復雜疾病來說，顯然療效不夠，從統計來看，其治療達標率僅能達到40%。而聯合用藥則不同，聯合用藥可對多種升壓機制進行干預，從而使降壓達標率達70%以上，明顯提高療效，降低不良反應[2-3]。在單藥治療時，機體反饋調節機制會由于血壓降低而啟動，腎素-血管緊張素系統（Renin-AngiotensinSystem，RAS）及交感神經系統的活性會隨之被激發，這將反過來增加心血管系統負擔。采用低劑量兩種抗高血壓藥物的聯合治療，通過不同降壓機制降低血壓，能有效防治機體反饋調節作用，降低不良反應發生率；此外，兩種不同峰效應的藥物聯合治療，能使降壓過程被延長，從而使其成為一個平穩、長效的過程。這種降壓方式能夠保護心腦腎等重要靶器官。此外，聯合用藥的處方及服用方法均較為簡單，可明顯提高患者服藥的順應性，且價格相對便宜，適合臨床推廣使用[2]。基于42個臨床研究，11000位高血壓患者的薈萃分析顯示，聯合兩類不同作用機制的藥物比單藥劑量加倍帶來5倍的降壓療效[4]。至少3/4的高血壓患者需要聯合兩種以上具有不同作用機制的藥物才能達到有效降壓效果。[5]。

1.2 聯合用藥的時機

2013年，歐洲高血壓指南強調了降壓達標對高血壓患者臨床轉歸的重要性，其中尤其要注意的是高危高血壓患者，并明確將聯合降壓作為此類患者的初始治療策略。基線血壓升高明顯或高心血管風險患者均可考慮起始聯合治療。2014年，美國高血壓指南（JNC8）對何種情況下在起始治療時就可采用兩種藥物聯合做了界定：只要患者血壓超過目標血壓20 mmHg/10 mmHg，或者其舒張壓大于100 mmHg，或基線收縮壓>160 mmHg即可，且兩種藥物可以是自由處方聯合，也可以是單片固定劑量復方制劑。2014年，中國高血壓防治指南亦指出，2級以上高血壓為達到目標血壓常采用聯合治療，對血壓≥160 mmHg/100 mmHg或中危及以上患者，起始治療即可采用小劑量兩種藥物聯合或小劑量固定復方制劑。

354項隨機雙盲安慰劑對照試驗結果顯示[6]，鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）及利尿劑這幾種常用藥物，被用來單獨進行降壓治療時，療效沒有多大區別。但如果單藥降壓效果不理想，用量越大，反倒會更容易引起不良反應的發生。當單藥控制血壓不達標（收縮壓和舒張壓下降分別小于140 mmHg、90 mmHg或收縮壓和或舒張壓下降分別小于20 mmHg、10 mmHg）時，單藥劑量越大，不良反應發生率越高。聯合用藥能發揮協同效應，達到良好的降壓效果[2，3]。endprint

1.3 臨床常用的聯合用藥方式

目前臨床上常用的降壓藥的聯合用藥方式大致有以下幾種：（1）利尿劑與β受體阻滯劑：這兩種藥物聯合使用能發揮很好的協同作用，但也存在使用禁忌：因為對代謝有很大影響，所以合并糖尿病、痛風及高脂血癥患者不宜使用；（2）利尿劑+CCB：這一組合曾一度被認為無協同降壓作用，事實相反，近年來的大量臨床試驗已經證明它們是能夠協同降壓的；（3）利尿劑+ACEI/ARB，這種組合目前是一種較好的組合，通過抑制RAAS，ACEI/ARB能降低外周阻力，而利尿劑不僅能減少血容量，還能延長ACEI/ARB作用時間。這種療效互補會使降壓過程變得更加平穩。而ACEI/ARB能減輕或抵消利尿劑所帶來的不良反應，如激活RAAS、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等；（4）CCB與β受體阻滯劑：對于穩定性心絞痛患者來說，這種組合最為適宜，但其協同降壓作用也有使用禁忌：β受體阻滯劑與緩釋異搏定一般禁用，尤其是心功能減退、房室傳導阻滯或心功過緩者；E.CCB與ACEI/ARB：這是一個效果良好的組合，該組合不僅能協同降壓，還能保護靶器官，重構逆轉心室，輔助治療心衰、腎病、糖尿病和心絞痛等疾病；（5）三種以上藥物聯合：有些頑固性高血壓，僅使用兩種藥物聯合是不夠的，需要三種及以上藥物聯合才能有效，目前常用聯合方式有：CCB+ACEI+利尿劑+α受體阻滯劑、CCB+ACEI+利尿劑、ACEI+利尿劑+β受體阻滯劑等[7]。據文獻報道[8]，ARB加小劑量利尿劑的持續用藥比例最高，放棄治療或轉藥比例最低。

1.4 固定聯合的意義

抗高血壓藥聯合治療的方式又包括了單片復方制劑以及處方的多片藥物聯合。自由聯合存在用藥方案比較復雜，患者依從性較低，不良反應較多等問題。據報道，國外高血壓降壓藥物的依從性為50%～84%，而國內降壓藥物的依從性僅為30%。2013年版《歐洲高血壓管理指南》明確表示了對兩種降壓藥以單片固定劑量聯用的支持，認為這種用藥方式可減少患者日用藥數量，改善其用藥依從性，提高血壓控制率[9]。固定復方制劑因其追求最低劑量，故而能在有效控制血壓的前提下，將不良反應降到最低。且因其追其治療方案的最簡化，所以與單獨處方相比，其費用也更加低廉。如氯沙坦鉀氫氯噻嗪的固定復方制劑，用于治療高血壓，在國內外已經上市多年，積累了大量的臨床應用證據和經驗，適于進一步的推廣[10]。

2 氯沙坦鉀氫氯噻嗪聯合用藥特點

在眾多的抗高血壓藥物中，作為首個血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑和利尿劑組成的復方制劑，氯沙坦鉀氫氯噻嗪片（氯沙坦鉀50mg+氫氯噻嗪片l2.5mg）既能有效控制血壓，還能改善患者服藥依從性，減少用藥量，降低不良反應發生率。其中包含的兩種藥物作用機制雖然不同，但協同效果卻很好，能將限制血壓降低的代償機制降至最低程度。它能平穩降低老年人高血壓，對老年性原發性高血壓具有確切的療效，不僅安全性高，不良反應少，而且改善患者預后、逆轉靶器官損傷。據統計，其有效率可達77.0%，值得臨床推廣應用。

2.1 氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑（LosartanPotassium-HydrochlorothiazideTablets）

用法用量：起始和維持劑量為每日1次，每次1片，每片50 mg/12.5 mg（氯沙坦鉀50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg）。對該劑量反應不足的患者，可適當調整用量，增至每日1次，每次2片。患者最大服用劑量為每日1次，每次2片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片50 mg/12.5 mg。通常在服藥后三周內達到降壓療效。

禁忌癥：無尿者；對任何成份過敏者；對其他磺胺類藥物過敏者；肝功能不全或嚴重腎功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）者；妊娠：在妊娠中期或后期使用該藥，如果直接作用于腎素血管緊張素系統，會導致胎兒的損傷甚至死亡；以上幾種情況不適合使用該藥品。

2.2 氯沙坦鉀和氫氯噻嗪的聯合用藥意義

我國是高血壓高發的國家之一，高鈉/低鉀飲食及鹽敏感性是我國高血壓發病的重要特征，我國60%的高血壓患者為鹽敏感型，因此中效利尿劑-氫氯噻嗪片（Hydrochlorothiazide，HCTZ）特別適宜于我國高鹽-鹽敏感高血壓患者，其不僅可以降壓，還可以保護靶器官。但是中國患者鉀攝入較低，長期單獨使用氫氯噻嗪易導致低鉀血癥。另外，氫氯噻嗪能夠誘導激活交感神經系統和腎素-血管緊張素系統，繼而使血管緊張素II（AngⅡ）及醛固酮濃度升高，增強外周血管阻力，對抗其降壓作用。

作為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），氯沙坦鉀同時具有降尿酸及降壓作用，其療效已得到臨床肯定[10]。氯沙坦鉀能部分拮抗由利尿劑導致的腎素活性增高、血容量下降、小血管收縮、醛固酮分泌增加及其引起的低血鉀，能有效抑制氫氯噻嗪的不良反應。但是，高鹽飲食可減弱ARB的排鈉效果，氫氯噻嗪可通過不同的排鈉機制達到有效的降壓排鈉目的。因此，將兩者聯用可以使降壓效果增強，各自不良反應降低，從而達到協同降壓的目的[11]。

2.3 固定復方制劑氯沙坦鉀氫氯噻嗪片劑的優勢

氯沙坦鉀氫氯噻嗪的固定復方制劑具有以下特點：組合藥物藥理機制不同，但聯合使用會產生相加效果，能最大程度地降低限制血壓降低的代償機制。大量臨床試驗結果逐漸證明：恰當組合具有不同機理的降壓藥物能顯著提高降壓效果，且不良反應率很低。每片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片由氯沙坦鉀50mg、氫氯噻嗪12.5mg組合而成：前者是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能有針對性、特異性地阻斷內、外源性的血管緊張素Ⅱ受體，擴張阻力動脈、毛細血管前動脈及靜脈，減輕心臟前后負荷，有效降低血壓、改善心功能，從而防治長期高血壓所引起的血管壁增厚和心肌肥厚，此外，它還能增加腎血流量，增加尿液、尿鈉和尿酸的排泄，保護腎功能，且不會對血管緊張素Ⅱ及緩激肽的代謝產生影響。后者是常用利尿類降壓藥物，可增加血漿腎素活性、醛固酮分泌、血管緊張素Ⅱ水平，降低血鉀。復方降壓藥物海捷亞，由小劑量血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦和排鉀利尿劑氫氯噻嗪固定配方組成，能夠平穩而持久有效地降低輕中度高血壓，不良反應少，患者服用方便，耐受性好，降壓而外，還有其他保護作用，值得臨床推廣[12]。endprint

3 與同類產品的比較分析

3.1 氯沙坦鉀氫氯噻嗪與氨氯地平的比較

一項隨機、雙盲、平行研究，納入48名腎功能不全的原發性高血壓患者，4周安慰劑導入后隨機接受氯沙坦50 mg和氨氯地平5 mg治療。第三周坐位舒張壓≥106 mmHg或者第六周≥90 mmHg的患者，劑量增加至氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg或者氨氯地平10 mg。得出血壓自基線的變化值，收縮壓：氨氯地平組為-16.3 mmHg，氯沙坦組為-27.7 mmHg；舒張壓：氨氯地平組為12.4 mmHg，氯沙坦組為18.1 mmHg。結論為，氯沙坦鉀氫氯噻嗪50 mg+12.5 mg降壓效果優于氨氯地平10 mg[13]。

3.2 氯沙坦鉀氫氯噻嗪與坎地沙坦氨氯地平的比較

一項開放標簽，平行，前瞻性，隨機研究，共納入36名接受坎地沙坦8 mg治療至少8周血壓未得到有效控制的患者。患者隨機接受氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg和坎地沙坦8 mg/氨氯地平5mg的治療共四個月。坎地沙坦氨氯地平組的收縮壓較基線下降19.6 mmHg，而氯沙坦氫氯噻嗪組則下降20.3 mmHg。另外，在SBP降壓達標率（SBP目標值<140 mmHg）上比較，全體樣本中，坎地沙坦氨氯地平組達標率為40%，氯沙坦氫氯噻嗪為38%；而在年齡65歲以上的樣本中，坎地沙坦氨氯地平組達標率為33%，氯沙坦氫氯噻嗪則高達63%。由此得出結論，針對65歲以上患者，氯沙坦鉀氫氯噻嗪降低收縮壓達標率優于坎地沙坦8 mg/氨氯地平5 mg[14]。

參考文獻

[1] 李鎰沖，王麗敏，姜勇，等.2010年中國成年人高血壓患病情況[J].中華預防醫學雜志，2012，46（5）：409-413.

[2] 薛文鑫，李靜，張藜莉，等.高血壓治療聯合用藥在《2014年美國成人高血壓管理指南》中的地位[J].中國醫院用藥評價與分析，2014，14（4）：302-304.

[3] 樊朝美，李一石.抗高血壓藥物的聯合應用[J].中國臨床藥理學雜志，2009，25（2）：163-166.

[4] WaldDS，LawM，MorrisJK，BestwickJP，WaldNJ.Combinationtherapyversusmonotherapyinreducingbloodpressure：meta-analysison11，000participantsfrom42trials[J].AmJMed，2009，122：290-300.

[5] GradmanAH，BasileJN，CarterBL，BakrisGL.AmericanSocietyofHypertensionWritingGroup.Combinationtherapyinhypertension[J].JAmSocHypertens.2010；4（1）：42-50.

[6] Law MR，Wald NJ，Morris JK，Jordan RE.Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs：analysis of 354 randomised trials.BMJ，2003，326（7404）：1427.

[7] 陳才順.高血壓聯合用藥治療現狀與展望[J].中國醫藥導報，2007，4（10）：93.

[8] ElisabettaP，GiacomoC，DomenicoM，et al.InitialtreatmentofhypertensionandadherencetotherapyingeneralpracticeinItaly.urJClinPharmacol，2005，61（8）：603-609.

[9] GuptaAK，ArshadS，PoulterNR.Compliance，safety，andeffectivenessoffixed-dosecombinationsofantihypertensiveagents：ameta-analysis[J].Hypertension，2010，55（2）：399-407.

[10] 中國醫師協會心血管內科醫師分會，中國醫師協會高血壓專業委員會，《中華高血壓雜志》編輯委員會.血管緊張素受體拮抗劑/氫氯噻嗪固定復方制劑治療高血壓臨床應用中國專家共識[J].中華高血壓雜志，2012，20（10）：928-936.

[11] 肖強.氯沙坦鉀與氫氯噻嗪聯合降壓療效的觀察[J].醫學臨床研究，2007，24（12）：2199-2200.

[12] 王新強.海捷亞治療老年性高血壓病的臨床療效研究[J].中國現代醫生，2010，48（29）：27-28.

[13] Fernández-AndradeC，RussoD，IversenB，ZucchelliP，ArandaP，GuerraL，CasadoS.Comparisonoflosartanandamlodipineinrenallyimpairedhypertensivepatients[J].KidneyIntSuppl，1998，68：120-124.

[14] ShimosawaT，GohchiK，Yatomi，FujitaT.Effectivenessofadd-onlow-dosediureticsincombinationtherapyforhypertension：losartan/hydrochlorothiazidevs.candesartan/amlodipine[J].HypertensRes，2007，30（9）：831-837.endprint