Ⅱ型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病患者炎癥因子與內皮功能的改變

黃虹 楊丕堅 李舒敏 呂以培

（欽州市第二人民醫院內分泌科，廣西 欽州535000）

隨著肥胖癥在全球的流行，肥胖相關性疾病的發病率也逐年上升，其中包括非酒精性脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、Ⅱ型糖尿病。研究表明NAFLD是以低濃度全身炎癥為特征的炎癥紊亂狀態，其患者存在血管內皮功能障礙［1，2］，研究認為NAFLD是動脈粥樣硬化的危險因素，與動脈粥樣硬化發生密切相關，同時也是心血管疾病發生的標志［3］。在Ⅱ型糖尿病人群中NAFLD發生率達21%～78%［4］，在Ⅱ型糖尿病人群中NAFLD是獨立于代謝綜合征的心血管疾病危險因素。而在糖尿病患者中炎癥貫穿了動脈粥樣硬化發生、發展的全過程，內皮細胞受損及血管內皮功能障礙是糖尿病伴動脈粥樣硬化發病的中心環節［5］。但Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者中炎癥、血管內皮障礙的變化及關系尚未明確。本文主要探討Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者與炎癥、血管內皮障礙之間的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2012年3月～2013年10月在我院內分泌科就診的Ⅱ型糖尿病患者28例（DM組）男15例，女13例，年齡45～60歲，平均年齡（52.34±7.56）歲，Ⅱ型糖尿病伴NAFLD患者30例（NAFLD組），男18例，女12例，年齡44～57歲，平均年齡（50.56±8.36）歲，符合2010年修訂的NAFLD診療指南的診斷標準［6］。另選30例健康體檢者作為對照組男14例，女16例，年齡42～58歲，平均年齡（48.12±7.22）歲。三組性別、年齡差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 測量所有受試者的體重、身高、血壓，并計算體質指數（body mass index，BMI）＝體重（kg）／身高（m）2。

1.2.2 血標本采集及測定 采集空腹靜脈血標本，由本院生化實驗室用Olympus 400全自動生化儀測定丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白－膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白－膽固醇（LDL－C）、三酰甘油（TG）、；采用ELISA法測定超敏C－反應蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor，TNF－α）、白細胞介素－6（interleukin－6，IL－6）、空腹胰島素（FINS）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）、血內皮素－1（endothelin－1，ET－1）。計算穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA－IR），HOMA－IR＝FINS×FPG／22.5。

1.2.3 肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張（flow mediated Vasodilation，FMD）功能的檢查方法 參照向光大等［7］所用的方法測定FMD。應用彩色超聲（美國GE公司 LOGIQ－500），探頭7.0MHz，探查深度 4 cm，同步記錄心電圖。受試者在測定基礎值（D0）后進行反應性充血試驗，將血壓計袖帶置于肘下充氣加壓250mm Hg，維持4～5min后迅速將袖帶放氣減壓，放氣后90s內測肱動脈內徑（D1）。FMD的變化用百分比表示，FMD＝（D1－D0）／D0×100%。當FMD＜10%時定義為內皮損害。

1.3 統計學方法 采用SPSS 11.5統計軟件處理，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，當方差齊時，兩兩比較采用q檢驗；計數資料采用χ2檢驗；FMD相關分析采用逐步線性回歸；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組各項指標比較 NAFLD組及DM組BMI、ALT、AST、LDL－C、TC、TG、TNF－α、IL－6、hs－CRP、HOMA－IR及ET－1均高于對照組，且NAFLD組高于DM 組。NAFLD組及 DM 組 HDL－C、FMD、NO較對照組降低，而NAFLD組較DM組更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。SBP、DBP在三組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 FMD水平和hs－CRP、HOMA－IR、NAFLD水平相關分析 以年齡、SBP、DBP、BMI、ALT、AST、TNF－α、IL－6、TG、TC、LDL－C、HDL－C、NO、ET－1、HOMA－IR、hs－CRP和 NAFLD（對照組和 DM 組為1，NAFLD組為2）進行多元線性逐步回歸分析，FMD水平和hs－CRP、NAFLD、HOMA－IR 呈顯著負相關（r＝－0.416，r＝－0.456，r＝－0.432，均P＜0.05）。

表1 三組患者各項指標比較（±s）Table 1 The clinical indictors

表1 三組患者各項指標比較（±s）Table 1 The clinical indictors

注：與對照組比較①P＜0.05；與單純糖尿病組比較 ②P＜0.05

項目 對照組（n＝30） DM組（n＝28）NAFLD組（n＝30 BMI（kg／m2） 19.24±2.62 22.86±5.54① 26.16±5.47）①②AST（U／L） 25.2±6.5 50.2±6.7① 76.5±7.1①②ALT（U／L） 24.7±5.3 62.5±7.1① 80.3±7.4①②SBP（mmHg） 114±9 117±9 121±10 DBP（mmHg） 64±8 68±7 70±8 Tc（mmol／L） 3.52±0.25 5.38±1.10① 6.75±1.32①②TG（mmol／L） 1.08±0.23 2.62±0.40① 4.48±0.61①②LDL－C（mmol／L） 2.06±0.65 3.50±0.89① 4.26±0.95①②HDL－C（mmol／L） 1.58±0.22 1.04±0.32① 0.78±0.24①②TNF－α（pg／ml） 9.18±3.02 32.54±6.38① 50.63±8.72①②IL－6（pg／ml） 7.44±2.36 38.85±3.87① 47.58±4.09①②hs－CRP（mg／L） 5.54±3.04 18.17±5.64① 26.62±7.03①②HOMA－IR 0.87±0.21 4.67±2.14① 7.96±3.22①②NO（μmol／L） 63.34±10.13 27.26±8.40① 16.78±6.34①②ET－1（pg／ml） 50.24±10.68 239.51±15.68① 352.67±18.53①②FMD（×10－2） 12.7±2.65 7.84±1.05① 5.59±0.84①②

3 討論

Ⅱ型糖尿病是一種遺傳和環境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復雜疾病，與胰島素抵抗、肥胖、脂代謝紊亂、炎癥等因素有關。而NAFLD的發生和肥胖、脂質代謝紊亂、胰島素抵抗密切相關，肥胖、脂質代謝紊亂導致胰島素過多，引起胰島素抵抗。在胰島素抵抗的機體中，胰島素對脂肪代謝的調節作用減弱，抑制脂肪酶活性，導致外周脂肪分解增加，釋放大量的游離脂肪酸入血。而研究發現游離脂肪酸可直接導致體外培養的人臍靜脈內皮細胞凋亡，從而損害內皮的完整性，引起血管內皮功能障礙［8］。本研究顯示，從對照組到單純糖尿病組再到糖尿病伴NAFLD組HOMA－IR水平逐漸升高，FMD逐漸降低，HOMA－IR與FMD呈顯著的負相關，而肱動脈FMD具有內皮依賴性，可間接反映血管的內皮功能，提示糖尿病伴NAFLD患者的血管內皮功能障礙更明顯，胰島素抵抗是內皮功能損傷的危險因素。

炎性因子被認為在NAFLD的發生、發展中起著關鍵作用［9］，而動脈粥樣硬化的發生是一個伴隨脂代謝紊亂的慢性炎癥過程。NAFLD常伴隨腸源性內毒素血癥的發生，繼而腸源性內毒素血癥激活NF－κB信號傳導系統，引起炎癥介質TNF－α、IL－6的大量釋放，TNF－α、IL－6能促進炎癥反應，刺激炎癥指標CRP的產生，同時引起胰島素抵抗［10］。增加的TNF－α可使NO產生下降，而胰島素抵抗可增強內皮細胞產生和釋放ET－1，ET－1與NO的比例失衡，最終引起血管內皮功能障礙而促使動脈粥樣硬化發生［11］。本研究顯示，從對照組到單純糖尿病組再到糖尿病伴NAFLD組 Hs－CRP、TNF－α、IL－6、ET－1水平逐漸升高，N0水平逐漸降低，同時FMD與hs－CRP呈顯著負相關，提示糖尿病伴NAFLD存在炎癥反應，炎癥是內皮功能損傷的危險因素。同時回歸分析發現FMD與NAFLD呈正相關，提示NAFLD在血管內皮功能損傷的過程中起重要作用。

4 結論

Ⅱ型糖尿病伴NAFLD的發生、發展以及其心血管疾病發生風險與炎癥、內皮功能障礙之間有著密切的關系，NAFLD的出現不僅是血管內皮功能障礙發生的標志，也是內皮功能障礙的早期預測指標。。

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