不同磺脲受體基因對格列齊特治療Ⅱ型糖尿病的效果影響

谷磊 趙家勝 宣淼

（上海市同濟醫院，1.急診科；2.內分泌科，上海200065）

Ⅱ型糖尿病是由遺傳因素和環境因素［1］共同作用而導致胰島素分泌功能異常的一種高度異質性疾病［2～4］。國內報道顯示，我國成年人中糖尿病發病率高達9.7%，糖尿病前期患者已達1.482億，成為繼腫瘤、心血管疾病之后的第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病［5］。有報道顯示［6］我國糖尿病患者人數已達9270萬。本研究通過對不同磺脲受體基因患者治療效果進行比較，探究磺脲受體基因多態性對格列齊特治療Ⅱ型糖尿病的影響，為臨床使用格列齊特治療Ⅱ型糖尿病提供理論依據。

1 材料和方法

1.1 一般資料 選取2012年7月～2013年1月在上海市同濟醫院接受格列齊特治療的Ⅱ型糖尿病患者共124例，其中男性68例，女性56例；年齡35～70歲，平均年齡（56.5±6.8）歲。納入標準：Ⅱ型糖尿病病史＜5年；自愿接受本研究調查，符合世界衛生組織的Ⅱ型糖尿病診斷標準。排除標準：妊娠或哺乳期患者；糖尿病急性并發癥患者；有糖尿病手術、感染史患者；患有慢性并發癥患者；對磺脲類成分過敏者。

1.2 方法

1.2.1 基因型分布及患者分組 基因型檢測 取患者靜脈血6ml，離心分離血漿，用高鹽沉淀法提取DNA。并用LightCycler熒光定量PCR檢測儀進行基因型測定。PCR引物為：上游片段5′－3′GGT GGC AGA CAC ATC TG，下游片段5′－3′CAG GcA TGG TTA AAA GGA GAT T（購于上海博亞生物技術有限公司）。PCR條件：95℃變性5min，接著95℃變性30s，重復35次，55℃退火，65℃延伸8min。將處理好的PCR板放入LightCycler熒光定量PCR檢測儀中掃描并判斷結果：164bp和38bp兩條帶的為tt基因型；202bp一條帶為cc基因型；tc基因型為202bp、164bp和38bp三條帶。對所有患者進行檢測，成功124例。124例患者中C／C純合子31例（25.00%），C／T雜合子72例（58.06%），T／T 純合子21例（16.94%）；C型基因頻率0.54，T型基因頻率0.46，分布符合Hardy－Weinberg平衡。根據基因型的不同，分為C／C組31例、C／T組72例和T／T組21例。

1.2.2 治療方法 對所有患者給予格列齊特片（山東方明藥業集團股份有限公司，批號2012030407）40mg，2次／d，于第15天和第30天測患者血糖水平。試驗前后分別測定 FPG、HbA1c、HOMA－IR以及HOMA－β。血糖＞6.0mmol／L的患者，加大1倍劑量，療程8周。對發生低血糖患者減少一半劑量。

1.3 評價標準 胰島素抵抗指數（HOMA－IR）＝I0（空腹胰島素）×G0（空腹血糖）／22.5；胰島β細胞功能指數（HOMA－β）＝20×I0／（G0－3.5）。

1.4 統計學處理 應用SPSS 19.0軟件對數據結果進行統計學分析，計量結果用（±s）表示，均數比較采用t檢驗，以P＜0.05差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者在年齡、平均病程、性別比之間比較差異不顯著，患者治療前后BMI和WHR之間比較差異無統計學意義，并且患者BMI和WHR各組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者臨床資料比較（±s）Table 1 The clinical data

表1 三組患者臨床資料比較（±s）Table 1 The clinical data

90±0.02 0.92±0.01 C／T組 72 56.3±7.0 2.9±1.4 40 32 25.1±2.9 23.7±3.3 0.89±0.02 0.91±0.03 T／T組 21 57.1±6.3 3.1±1.2 13 7 24.9±3.6 23.4±2.6 0.8性別BM（Kg／m2組別 n 年齡（歲） 平均病程（年））WHR治療前 治療后C／C組 31 53.4±6.8 3.3±1.3 17 14 24.3±3.5 23.8±3.4 0.男 女 治療前 治療后8±0.01 0.90±0.02

2.2 磺脲受體各基因型治療前、后生化指標變化比較 治療前3種基因型患者空腹血糖FPG、HbA1c、HOMA－IR以及HOMA－β組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，治療后 C／C組、C／T組和T／T組的FPG、HbA1c及HOMA－β均較治療前有明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。但HOMA－IR治療前后比較差異不具有統計學意義。治療后，C／C組患者 HbA1c水平與T／T組、C／T組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），且C／C組降低較T／T、C／T組更明顯（P＜0.05），兩組 HOMA－β比較差異也具有統計學意義（P＜0.05）。將C／T與T／T各項治療后生化指標相比較，C／T組的HbA1c明顯高于 T／T 組，差異顯著（P＜0.05）。T／T 組的HOMA－β得分與C／T相比有顯著差異，比較具有統計學意義（P＜0.05）。各組間治療后的FPG和HOMA－IR相比較無明顯差異，見表2。

3 討論

格列齊特是磺酰脲類長效抗糖尿病藥［7］，低血糖風險較低的一個藥物［8］，主要作用機制是通過與胰腺B細胞表面的磺酰脲受體結合，促使K ATP通道關閉，使細胞膜的去極化，鈣離子通道開放，使細胞內鈣離子濃度增加，導致鈣離子（Ca2＋）內流而促使胰島素釋放，并抑制肝葡萄糖合成［9］。磺脲受體（SUR）是鈉鉀離子通道的主要組成部分，是胰島β細胞釋放胰島素的調控單位。位于11號染色體上的磺脲受體基因，在胰腺β細胞中表達［10］。近年來，分子生物學與遺傳學研究發現磺脲受體基因均存在突變和多態性，甚至一些突變會嚴重影響磺脲受體功能，同時不同磺脲受體對藥物的不良反應的不同，這些研究為臨床合理使用磺脲類藥物提供參考［11］。遺傳學研究表明，Ⅱ型糖尿病是多基因遺傳病，是胰島素分泌不足和靶器官胰島素抵抗導致，其根本原因是位于11號染色體上的磺脲受體基因突變，導致胰島素β細胞功能異常，而磺脲基因在調節胰島β細胞的分泌胰島素的過程起到重要作用。我們應用LightCycler熒光定量PCR檢測儀對所有患者進行基因型檢測，將患者分為124例患者中C／C純合子31例（25.00%），C／T雜合子72例（58.06%），T／T純合子21例（16.94%）三組，對三組患者進行相同的格列齊特片治療八周，觀察患者各項生理指標變化情況，探究格列齊特片對不同基因型Ⅱ型糖尿病患者的療效。

表2 磺脲受體各基因型治療前后生化指標變化比較Table 2 The biochemical indicators before and after treatment

對患者年齡、平均病程、性別，以及治療前后體重指數（BMI）、腰臀比（WHR）以及治療前空腹血糖FPG（mmol／L）、HbA1c、HOMA－IR 以及 HOMA－β各項指標進行組間比較認為，三組患者均無顯著差異，可進行療效的比較。表2數據顯示，治療前后三組患者的空腹血糖FPG、HbA1c、以及HOMA－β三項生化指標具有明顯改善（P＜0.05），與徐嘉宜［12］等的報道相似。HOMA－IR（反應胰島素抵抗指標）治療效果不明顯。進一步比較發現，不同基因型患者的FPG下降程度相似，符合劉巍［13］等的研究結果。但HbA1c的下值有所不同，T／T型患者HbA1c下降程度明顯高于其他兩基因型患者，HbA1c反映的是2個月內血糖水平的指標，格列齊特片的治療機制是降低餐后血糖，HbA1c的下降程度與服藥后血糖下降的程度密切相關。與此同時，我們也注意到，T／T型基因組患者治療后 HOMA－β水平為（52±44），與C／C組的（44±26）和 C／T的（42±35）相比，有明顯提高（P＜0.05），說明T／T型基因組Ⅱ型糖尿病患者在格列齊特片的作用下β細胞分泌胰島素的能力較C／T和C／C組明顯增加。

4 結論

本文結果提示，不同磺脲受體對格列齊特的降血糖效果起到一定的修飾作用，且T／T基因型對糖尿病的治療效果更為明顯。

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