癲癇患者體內不同丙戊酸鈉血藥濃度與療效的關系

姜慶城

山東郯城縣第一人民醫院 郯城 276100

癲癇患者體內不同丙戊酸鈉血藥濃度與療效的關系

姜慶城

山東郯城縣第一人民醫院 郯城 276100

目的 探討癲癇患者體內丙戊酸鈉（VPA）血藥濃度與療效的關系。方法 選取我院治療的60例癲癇患者，采用熒光偏振免疫法測定患者服用丙戊酸鈉后的血藥濃度，觀察臨床療效和不良反應。結果 VPA血藥濃度50～100g／mL的患者中，總有效率90.32%，明顯高于血藥濃度＜50g／mL和＞100g／mL患者的22.22%和45.45%，差異有統計學意義（P＜0.05）；各年齡段組VPA血藥濃度分布差異無統計學意義（P＞0.05），VPA血藥濃度大多數控制在50～100g／mL；VPA血藥濃度＞100g／mL患者中不良反應發生率為45.45%，明顯高于血藥濃度＜50g／mL和50～100g／mL患者的5.56%和3.23%，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 丙戊酸鈉血藥濃度50～100g／mL范圍內療效較好，血藥濃度監測可為臨床合理用藥提供依據，對提高治療的安全性和有效性，減少不良反應發生有重要指導意義。

癲癇；丙戊酸鈉；血藥濃度

丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）作為一種臨床上應用廣泛的抗癲癇藥物，是肌陣攣發作、全身性癲癇失神發作的首選藥物，也對局限性發作、各種小發作有一定療效。該藥具有起效快、效果好、復發率低、單獨使用即可很好控制病情的優點，但也存在安全范圍窄、治療指數低、體內過程和療效有較大個體差異等不足。臨床研究發現，丙戊酸鈉血藥濃度會直接影響藥效，同時也與神經系統、肝損傷等不良反應密切相關［1］。本文選擇我院收治的60例癲癇患者為研究對象，對其VPA血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應進行回歸分析，旨在為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2013－02—2014－07本院治療的60例癲癇患者為研究對象，男32例，女28例；平均年齡（22.54± 8.24）歲；平均病程（6.5±2.3）a；根據1981年國際癲癇聯盟制定的癲癇發作標準分為全身性發作型15例，單純性部分發作型17例，復雜性部分發作型13例，部分發作繼發全身強直痙攣發作型15例。

1.2 納入及排除標準 納入標準：年齡＞18歲；根據患者臨床表現和腦電圖檢查確診的各種類型癲癇患者；接受抗癲癇治療6個月以上，但癲癇發作次數仍然＞2次／月；納入本次研究前采用丙戊酸單藥治療；患者愿意參與本次研究并簽訂知情同意書。排除標準：非癲癇病例；合并嚴重肝腎功能障礙、中樞神經系統進行性病變患者；非丙戊酸鈉單一用藥治療患者；不能配合血藥濃度監測者；用藥依從性較差的患者。

1.3 檢測方法 試劑與儀器來源：美國雅培公司TDX－FLX血藥濃度測定儀（美國Abbott公司），丙戊酸鈉標準曲線盒、質控盒、試劑盒均購自美國Abbott公司，80－2臺式離心機（4 000r／min），購自上海醫療器械有限公司，丙戊酸鈉［批準文號：H20041435，賽諾菲（杭州）制藥有限公司］。

實驗方法：采集空腹靜脈血1～2mL，血液凝固后4 000 r／min離心10min，分離血清于—20℃低溫保存待檢。精密吸取丙戊酸鈉標準曲線試劑150μL，按質量濃度0μg／mL、12.5g／mL、25.0μg／mL、50.0μg／mL、100.0μg／mL、150.0 μg／mL的順序依次加入在樣品杯中，置于快速血藥濃度檢測儀及全自動化學發光免疫檢測儀內測定。丙戊酸鈉的血藥濃度與質控值，質控值與理論值相比均由儀器自動得出，且誤差為±10%。

1.4 療效標準 顯效：與服藥前比較，癲癇發作減少＞75%；有效：癲癇發作減少50%～75%；癲癇發作減少＜50%為未控制。總有效＝顯效＋有效。

1.5 統計學處理 應用采用SPSS 19.0統計軟件進行統計分析，計量資料采用±s表示，比較使用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗，計數資料比較使用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 VPA血藥濃度與療效關系 VPA血藥濃度50～100 g／mL的患者總有效率明顯高于血藥濃度＜50g／mL和＞100g／mL患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同VPA血藥濃度的療效關系 ［n（%）］

2.2 各年齡段VPA血藥濃度情況 根據患者年齡，將患者分為0～14歲組、15～59歲組和≥60歲組，比較各組VPA血藥濃度分布情況，結果顯示各年齡段組VPA血藥濃度分布差異無統計學意義（P＞0.05），VPA血藥濃度大多數控制在50～100g／mL。見表2。

表2 各年齡段VPA血藥濃度比較 ［n（%）］

2.3 VPA血藥濃度與不良反應的相關性 不良反應主要為皮疹、肝功能異常。VPA血藥濃度＞100g／mL患者不良反應發生率45.45%（5／11），明顯高于血藥濃度＜50g／mL和50～100g／mL患者的5.56%（1／31）和3.23%（1／18），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

癲癇是由大腦神經元異常放電引發的一種腦部疾病，其臨床特征為短暫中樞神經系統功能短暫失常，且具有突然發作、反復發作、病因復雜等特點。其發病原因多與遺傳因素和腦部疾病有關，大體可分為原發性、繼發性和隱源性三類［2］。作為一種慢性疾病，癲癇會延續數年之久，對患者的身心健康、求學及就業等各方面造成嚴重的不良影響。現階段醫學主要從預防、一般衛生、病因治療、控制發作、外科治療等方面治療癲癇［3］，其中以長期有規律地服用苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉等抗癲癇藥物控制病情為主。抗癲癇藥物的劑量應從小劑量開始逐漸調整到控制發作為止，提倡單一用藥，無法控制病情時嘗試聯合用藥，避免不同藥物之間的相互作用，降低藥物中毒的風險。

丙戊酸鈉是繼苯妥英鈉、馬西平后的一種常用抗癲癇藥，對中樞神經系統的刺激小，主要用于控制肌陣攣性發作、大發作、小發作。與其他抗癲癇藥一樣，丙戊酸鈉在控制癲癇的過程中同樣存在安全范圍窄、治療指數低的特點。在體內的主要代謝途徑為在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶作用下的肝臟代謝［4］。但丙戊酸鈉的代謝受制于個體基因多樣性，同時藥物本身對肝藥酶的抑制作用［5］，從而導致個體之間血藥濃度差異較大。為了按照臨床反應及時調整劑量、控制病情、降低不良反應，應對服用丙戊酸鈉的患者進行血藥濃度的監測。本研究發現，與VPA的血藥濃度＜50g／mL和＞100g／mL相比，50～100g／mL時可以更好地控制癲癇。但個別患者的血清VPA濃度低于有效濃度時也可以起到控制效果，這主要是和癲癇的嚴重程度、發作類型以及伴發疾病等多種因素有關［6］。當血藥濃度低于有效濃度時，大部分患者的病情得不到較好控制，此時應適當、逐步地加量到正常血藥濃度。且極易出現神經系統、消化系統、血液系統、皮膚系統等多方面的不良反應。VPA常對肝功能有一定損害，主常表現為血清轉氨酶升高，由于無臨床癥狀，很少患者會主動檢查肝功能［7］。本文發現，不良反應會出現在所有血藥濃度范圍內，但發生率會隨著血藥濃度的增加而顯著增加，所以藥物過量帶來的不良反應需得到足夠重視。研究報道［8］，服用丙戊酸鈉的血藥濃度與年齡有關，尤其是兒童服用藥劑量明顯大于較高年齡段患者。因此，筆者認為，臨床用藥時要綜合考慮多種因素對血藥濃度的影響，適時進行藥物濃度的監測，為每個患者制定個體化的治療方案，以求達到最佳效果和減少不良反應。

綜上所述，丙戊酸鈉血藥濃度是病理、生理條件、環境、遺傳等多種因素共同作用的結果［9］。在給予相同劑量的情況下，因其在體內代謝狀況存在差異，血藥濃度也會出現較大波動，其臨床治療效果與不良反應發生率依賴于血藥濃度。為了更好地發揮控制癲癇的效果，降低不良反應，醫生在用藥時應提倡單一用藥，從小劑量開始并逐漸調整，適時進行血藥監測，為每位患者制定個體化的治療方案。

［1］ 班立麗，唐曉霞.丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應關系研究［J］.中國醫院用藥評價與分析，2013，13（12）：1 086－1 089.

［2］ 陳偉鵬，練小蘭，張勝佳.丙戊酸鈉用于臨床治療癲癇的療效及安全性分析［J］.中國現代醫生，2014，52（3）：134－135.

［3］ 胡琳.高效液相色譜法測定丙戊酸鈉的血藥濃度［J］.中國藥業，2013，22（12）：16－18.

［4］ Itoh H，Suzuki Y，Fujisaki K，et al.Correlation between plasma ammonia level and serum trough concentration of free valProic acid in patients with epilepsy［J］.Biol Pharm Bull，2012，35（6）：971－974.

［5］ 彭敏，鄧楠.丙戊酸鈉的血藥濃度及其影響因素分析［J］.中國藥房，2013，24（26）：2 422－2 424.

［6］ 朱明媚，景霞，孫芳，等.癲癇患兒的丙戊酸鈉血藥濃度監測及臨床意義［J］.中國新藥雜志，2013，22（22）：2 663－2 667.

［7］ 楊健，宋義波，于家成.阿立哌唑聯合丙戊酸鈉緩釋片治療雙相障礙躁狂發作40例［J］.中國藥業，2012，21（15）：87－88.

［8］ 王軍，付翠香，吳偉明，等.基于人工神經網絡的丙戊酸鈉個體化給藥設計［J］.中國臨床藥學雜志，2013，22（1）：39－42.

［9］ 李作吉，王春波，隋忠國，等.丙戊酸鈉聯合癲癇平序貫治療癲癇的臨床觀察［J］.中國醫藥科學，2014，4（16）：58－60.

（收稿2015－01－17）

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1673－5110（2015）24－0079－02