晚期胃癌患者化療前后血漿D-二聚體和高密度脂蛋白測(cè)定的臨床意義

王欣 曹軍麗 董立新 高立明 程少會(huì) 付占昭

晚期胃癌患者化療前后血漿D-二聚體和高密度脂蛋白測(cè)定的臨床意義

王欣 曹軍麗 董立新 高立明 程少會(huì) 付占昭

目的:探討血漿D-二聚體和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)在晚期胃癌病情評(píng)估及化療療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值。方法分別采用凝固底物發(fā)色法和直接法測(cè)定112例晚期胃癌患者化療前及4周期化療結(jié)束后血漿D-二聚體和HDL水平，分析兩者水平與臨床病理因素及化療療效的關(guān)系。結(jié)果血漿D-二聚體水平與患者年齡及性別無關(guān)，但與腫瘤浸潤(rùn)深度及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān);T3～4病變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的D-二聚體水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。血漿HDL水平與患者年齡、性別及浸潤(rùn)深度無關(guān)，但與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的HDL水平明顯降低(P＜0.01)。有效組化療后D-二聚體水平明顯降低(P＜0.01)，HDL水平明顯升高(P＜0.01)。化療無效組化療后血漿D-二聚體水平明顯升高(P＜0.01)，HDL明顯降低(P＜0.01)。結(jié)論晚期胃癌患者血漿D-二聚體和高密度脂蛋白水平可為病情評(píng)估及療效評(píng)價(jià)提供一定依據(jù)。

胃腫瘤;D-二聚體;高密度脂蛋白;化療療效

胃癌目前是世界上第二大癌癥死亡原因，其發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多因素、序貫性的生物學(xué)過程。有研究認(rèn)為，D-二聚體和脂代謝異常在腫瘤的發(fā)生及特異性轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，且其水平可提示腫瘤的臨床分期和預(yù)后［1，2］。但目前對(duì)于其在胃癌化療療效評(píng)價(jià)中的研究較少。本研究對(duì)112例晚期胃癌患者化療前后血漿D-二聚體和高密度脂蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料隨機(jī)選擇秦皇島市第一醫(yī)院2012年1月至2013年2月收治的晚期胃癌患者112例，其中男54例，女58例;年齡36歲～78歲，中位年齡55歲;全部患者有完整的臨床病理資料。均符合下列條件:細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)證實(shí)，初治的不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的Ⅲ期或Ⅳ期，具有可測(cè)量病灶，KPS評(píng)分≥70分，血常規(guī)及肝腎功能基本正常，除外高血壓病、糖尿病、心臟病、腦血管疾病、甲狀腺疾病、出血、血栓性疾病、炎癥及原發(fā)性血脂代謝異常。

1.2 治療方法所有患者治療前均行超聲胃鏡及頸胸腹盆腔CT檢查和測(cè)定血漿D-二聚體、HDL水平。采用mFOLFOX6方案化療4周期，具體為:奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注，第1天，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，第1天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注，維持46 h，14 d為1周期。連續(xù)化療4周期后復(fù)查超聲胃鏡和頸胸腹盆腔CT和血漿D-二聚體、高密度脂蛋白(HDL)水平。

1.3 D-二聚體與HDL檢測(cè)方法所有患者于化療前1天及化療結(jié)束后1周清晨空腹抽取靜脈血。應(yīng)用凝固法和底物發(fā)色法檢測(cè)血漿D-二聚體水平;直接法檢測(cè)HDL水平。D-二聚體正常參考值范圍為＜500 ng/ml;HDL正常參考值范圍為1.05～1.94 mmol/L。

1.4 療效評(píng)價(jià)根據(jù)化療前后檢查結(jié)果，按照RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR):所有病灶消失;臨床部分緩解(PR):基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%;疾病穩(wěn)定(SD):基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)PD;疾病進(jìn)展(PD):基線病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。CR+PR評(píng)價(jià)為治療有效，SD+PD評(píng)價(jià)為治療無效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，因大多數(shù)資料不符合正態(tài)分布和方差不齊，故兩樣本均數(shù)比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關(guān)系患者血漿D-二聚體水平與腫瘤浸潤(rùn)深度和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，T3～4病變和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的D-二聚體水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);血漿D-二聚體水平與患者年齡及性別，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關(guān)系±s

表1 晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與臨床病理特征之間的關(guān)系±s

項(xiàng)目D-二聚體水平(ng/ml)Z值P值年齡(歲) ＜60(n=70)878±720－0.7210.471 ≥60(n=42)984±817性別男(n=54)912±736－0.0120.991 女(n=58)922±780浸潤(rùn)深度T1～2(n=45)688±571－2.9320.003 T3～4(n=67)1 072±827遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(n=42)425±211－6.4520.000 有(n=70)1 213±811

2.2 晚期胃癌患者血漿HDL水平與臨床病理特征之間的關(guān)系患者血漿HDL水平與有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的HDL水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);血漿HDL水平與患者年齡、性別及腫瘤浸潤(rùn)深度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 晚期胃癌患者HDL水平與臨床病理特征之間的關(guān)系±s

表2 晚期胃癌患者HDL水平與臨床病理特征之間的關(guān)系±s

項(xiàng)目HDL水平(mmol/L)Z值P值年齡(歲) ＜60(n=70)0.93±0.27－1.2570.209 ≥60(n=42)0.87±0.22性別男(n=54)0.91±0.29－0.3320.740 女(n=58)0.91±0.21浸潤(rùn)深度T1～2(n=45)0.87±0.20－1.2830.199 T3～4(n=67)0.93±0.28遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(n=42)1.01±0.26－3.5640.000 有(n=70)0.85±0.22

2.3 化療前后血漿D-二聚體和HDL水平的比較全部患者均完成了治療，其中CR+PR組53例，SD+ PD組59例，治療有效組化療后D-二聚體水平明顯降低，HDL水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療無效組化療后D-二聚體明顯升高，HDL水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3、4。

表3 血漿D-二聚體在化療前后的表達(dá)水平ng/ml，±s

表3 血漿D-二聚體在化療前后的表達(dá)水平ng/ml，±s

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=53)1 181±858560±370－4.4960.000 SD+PD(n=59)681±5601 156±1 056－3.2860.001

表4 HDL在化療前后的表達(dá)水平mmol/L，±s

表4 HDL在化療前后的表達(dá)水平mmol/L，±s

療效化療前化療后Z值P值CR+PR(n=53)0.81±0.260.95±0.18－3.9920.000 SD+PD(n=59)0.99±0.210.86±0.25－3.7850.000

3 討論

越來越多研究表明，惡性腫瘤患者存在凝血功能的改變，腫瘤細(xì)胞釋放各種促凝物質(zhì)，直接或間接激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致凝血酶產(chǎn)生，纖維蛋白形成，血漿D-二聚體水平升高。纖維蛋白反之在腫瘤細(xì)胞表面形成一個(gè)保護(hù)層，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。此外，纖維蛋白和凝血酶能刺激腫瘤細(xì)胞和正常內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促使新生血管的形成，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［3］。Ay等［4］檢測(cè)1 178例惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者D-二聚體水平明顯高于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，高D-二聚體水平患者的總生存期縮短，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。單因素回歸分析顯示D-二聚體水平升高1倍，病死率增加1.5倍。校正年齡、性別、深靜脈血栓后的多因素回歸分析顯示該相關(guān)性更為突出。該研究提示血漿D-二聚體可用于預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后。Tas等［5］研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者纖維蛋白原、D-二聚體水平和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值明顯升高，但似乎僅D-二聚體水平具有預(yù)后提示作用。Kwon等［6］對(duì)110例胃癌患者凝血功能進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示D-二聚體水平和腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度和臨床分期呈正相關(guān)，其在一定程度上可提示病情。以上研究結(jié)果似乎均提示D-二聚體水平和患者的預(yù)后相關(guān)。另外Antoniou等［7］研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者化療后完全緩解和部分緩解的患者血漿D-二聚體降低，而化療后進(jìn)展的患者D-二聚體水平升高。同樣，Yamamoto等［8］對(duì)42例進(jìn)展或復(fù)發(fā)的結(jié)直腸癌患者的研究也顯示血漿D-二聚體水平是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且其與化療療效明顯相關(guān)。Inanc等［9］研究也發(fā)現(xiàn)晚期結(jié)直腸癌患者化療后部分緩解的患者血漿D-二聚體降低，而化療后進(jìn)展的患者D-二聚體水平升高，但其在胃癌療效評(píng)價(jià)中的作用未見報(bào)道。

本研究結(jié)果顯示晚期胃癌患者血漿D-二聚體水平與患者性別、年齡無關(guān)，但與腫瘤浸潤(rùn)深度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成正相關(guān)，這與以上研究結(jié)論一致。另外本研究還顯示化療有效組血漿D-二聚體水平降低，無效組D-二聚體水平升高，這似乎說明血漿D-二聚體與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，可作為臨床療效評(píng)價(jià)的提示指標(biāo)。

目前研究認(rèn)為高密度脂蛋白異常在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。van Duijnhoven等［10］對(duì)來自10個(gè)西方歐洲國(guó)家的52 000參與者的隊(duì)列研究表明HDL水平和直腸癌發(fā)病率具有一定的負(fù)相關(guān)。與此相似，ATBC隊(duì)列研究表明高HDL水平在一定程度上降低了腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［11］。但目前對(duì)以上現(xiàn)象的生物學(xué)機(jī)制尚不明確。有研究者認(rèn)為HDL可能通過有絲分裂原激活蛋白激酶途徑影響細(xì)胞周期或調(diào)解細(xì)胞凋亡，調(diào)控細(xì)胞因子的生成以及抗氧化等方式在腫瘤的形成中發(fā)揮作用［12］。Tamura等［13］根據(jù)血漿HDL水平將184例胃癌患者分為正常HDL水平和低HDL水平組，結(jié)果顯示腫瘤浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度與HDL水平無關(guān)，淋巴管和血管受侵率在低HDL水平組明顯增高;單因素分析顯示HDL水平、腫瘤大小、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴管或血管受侵、淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移是胃癌死亡相關(guān)因子;多因素分析顯示HDL水平(≤40 mg/ml)和肝臟轉(zhuǎn)移是獨(dú)立的胃癌死亡率預(yù)后預(yù)測(cè)因子Guo等［14］對(duì)502例胃癌患者的研究表明HDL水平與胃癌患者的淋巴結(jié)分期相關(guān)。N2～3期患者在低HDL水平組(＜40 mg/ml)占57.6%，在正常HDL水平組占36.4%。

本研究也發(fā)現(xiàn)局部晚期胃癌患者的HDL水平與腫瘤浸潤(rùn)深度無關(guān)，但與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)，這與以上研究結(jié)論一致。因患者未行手術(shù)，不能準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，故未能對(duì)其與HDL的相關(guān)性進(jìn)行研究。另外本研究還顯示化療有效組血漿HDL水平升高，而無效組HDL水平繼續(xù)下降，這似乎說明HDL與腫瘤負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)，可為臨床療效評(píng)估提供一定的依據(jù)。

綜上所述，血漿D-二聚體、HDL在晚期胃癌患者的治療過程中具有重要意義，其高低似乎可以反映腫瘤負(fù)荷情況，提示疾病發(fā)展。但由于樣本數(shù)量有限，治療時(shí)間較短，其結(jié)論有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。

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R 735.2

A

1002－7386(2015)03－0384－03

2014－09－19)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.022

066000河北省秦皇島市中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(王欣);河北省秦皇島市第一醫(yī)院腫瘤科(曹軍麗、董立新、高立明、程少會(huì)、付占昭)