重組人血管內皮抑素聯合紫杉醇脂質體卡鉑方案治療晚期卵巢癌的臨床觀察

趙曉暉 董英輝 張隆 劉會娟 賀麗亞

重組人血管內皮抑素聯合紫杉醇脂質體卡鉑方案治療晚期卵巢癌的臨床觀察

趙曉暉 董英輝 張隆 劉會娟 賀麗亞

目的:評價重組人血管內皮抑素(恩度)聯合紫杉醇脂質體卡鉑方案治療晚期卵巢癌的近期療效與毒性反應。方法17例晚期卵巢癌患者采用恩度聯合紫杉醇脂質體卡鉑方案，恩度15 mg/d，第1～14天，間隔7 d;紫杉醇脂質體135～175 mg/m2，第1天;卡鉑AUC 5～6，第1天，3周為1周期。按照RESICT標準評價療效，按照NCI CTC 3.0版標準評價毒性反應。所有患者至少用藥2個周期，觀察近期療效和毒性反應。結果所有患者中CR 1例，PR 7例，SD 5例，PD 4例，總有效率(CR+PR)分別為47.1%，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.5%。中位生存期為21.6個月，疾病無進展時間為15.9個月，2年生存率為52.9%。毒性反應包括骨髓毒性、胃腸道反應、胸悶、心悸等。結論恩度聯合紫杉醇脂質體卡鉑方案治療晚期卵巢癌療效確切，毒副反應可以接受。

重組人血管內皮抑素;恩度;紫杉醇脂質體;卡鉑;卵巢癌

卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一，在我國其發病率為婦科惡性腫瘤第三位，但死亡率卻高居第一位［1］，因此病早期無明顯臨床癥狀，診斷時大多均發展為晚期［2］。重組人血管內皮抑素目前是美國國立癌癥綜合網絡(NCCN)推薦的二線治療卵巢上皮癌藥物，但抗血管生產藥物給藥后的血管正常化窗口在腫瘤中的持續時間尚不清楚，目前認為給予抗血管內皮生長因子(VEGF)治療后血液灌注增加明顯的患者給予化、放療才能更好獲益，故本試驗采取化療和恩度治療同時給藥的策略。本研究收集河北省人民醫院和石家莊市第一醫院2009年3月至2011年4月17例晚期卵巢癌患者，給予我國自行研發的重組人血管內皮抑素劑型(恩度Endostar)聯合紫杉醇脂質體卡鉑方案，觀察近期療效和毒性反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料所有病例均經病理學檢查證實，采用2010年第七版FIGO分期［3］評價標準進行臨床分期。其中漿液性囊腺癌12例，黏液性囊腺癌2例，子宮內膜樣癌2例，透明細胞癌1例;年齡34～76歲，中位年齡57歲;臨床分期:Ⅲ～Ⅳ期分別為14例和3例。17例中初治患者15例，2例為復治患者且均曾接受過含鉑聯合方案化療;KPS評分70～90分，均有可測量或可評價的臨床觀察指標;均有頭顱MRI，胸部、腹部、盆腔CT等客觀資料，血常規、肝腎功能、心電圖基本正常，無化療禁忌證，預計生存期≥6個月。

1.2 方法17例患者從化療當天開始，于化療前給予恩度(山東先聲麥得津生物制藥公司)15 mg/d，靜脈滴注(＞3 h)連續14 d，間歇7 d;化療給予紫杉醇脂質體135～175 mg/m2，靜脈滴注，第1天，用藥前30 min常規給予地塞米松10 mg靜脈滴注，卡鉑AUC 5～6，靜脈滴注，第1天，每3周為1個周期。治療期間常規預防性使用中樞止吐藥物、保護消化道黏膜和其他對癥藥物。所有患者均給予至少2個周期治療后進行評估，用藥2個周期后進行毒性及療效評價，對于病情穩定或有效者繼續使用該方案治療共4～6周期。化療前、后分別對每例患者檢查血液分析、生化全項、心電圖，每2個周期后復查腹、盆腔CT等檢查評估腫瘤控制情況。

1.3 評價標準按照RECIST 1.0標準評價近期療效，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算臨床受益率。對于藥物毒性，參照NCI CTC 3.0版分級標準評價分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1 客觀療效及生活質量評價17例患者中均順利完成至少2個周期治療，其中CR 1例，PR 7例，SD 5例，PD 4例，總有效率(CR+PR)為47.1%(8/17)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(13/17)。

2.2 近期療效中位生存期為21.6個月，疾病無進展時間為15.9個月，2年生存率為52.9%。

2.3 毒副反應及安全性評價患者出現的毒副反應主要包括骨髓抑制、胃腸道反應、心臟毒性等。所有患者(100%)均出現白細胞減少，其中Ⅰ級2例、Ⅱ級5例、Ⅲ級8例、Ⅳ級2例;3例出現血小板下降(17.6%)，給予白介素-Ⅱ治療;5例出現繼發性貧血(29.4%)，給予復方阿膠漿對癥處理;1例血清轉氨酶AST、ALT升高，給予保肝藥物后降至正常;11例出現食欲不振/惡心/嘔吐(64.7%);2例出現胸悶心悸或短暫性心律失常，其中1例出現心電圖T波及ST-T段改變，加用保護心肌藥物等癥狀改善，心電圖正常。見表1。

表1 藥物毒副反應觀察

3 討論

卵巢癌起病隱襲，多數患者就診時已發展為晚期，化療是最常用的治療手段，目前國際標準一線化療為紫杉醇聯合卡鉑［4］方案。紫杉醇可導致細胞微管聚合并使其穩定，抑制微管網的重組，使紡錘體失去正常生理功能從而使腫瘤細胞死亡。但紫杉醇發生過敏反應的發生率較高，約為39%，其中嚴重過敏反應發生率為2%［5］，因此本實驗換用紫杉醇脂質體，力圖減少紫杉醇的過敏反應發生率。

腫瘤的微環境由血管和淋巴管及各種非惡性宿主細胞、免疫細胞等組成，是影響其生物學特性和抗腫瘤治療應答反應的重要因素。腫瘤的血管通常迂曲無序，管壁結構異常且通透性高，并可隨腫瘤的生長和治療而發生變化。此外，腫瘤的淋巴管和細胞外基質與周圍正常組織亦明顯不同，這些異常共同產生了不利的微環境［6，7］。重組人血管內皮抑素可以減少異常血管使血管正常化，減輕腫瘤缺氧和高間質液壓，從而改善抗腫瘤治療的療效［6，7］，使腫瘤微環境得以重建平衡。另有研究報道，內皮抑素可在多種分子水平影響內皮細胞，降低多種前血管生成和侵襲性分子在腫瘤細胞中的表達，阻抑腫瘤細胞的遷移和侵襲，下調腫瘤細胞的VEGF生成并誘導腫瘤細胞凋亡［6，7］。

2013 年，NCCN援引Ⅲ期臨床試驗結果，證實紫杉醇/卡鉑加用血管內皮抑素比單用化療中位PFS顯著延長［8］，最新報導也發現重組人血管內皮抑素治療與小分子藥物如紫杉醇的聯合使用對于晚期卵巢癌的治療效果更佳［9］。我們的試驗發現恩度與紫杉醇脂質體卡鉑方案聯合治療晚期卵巢癌，其總有效率(CR+ PR)為47.1%(8/17)，臨床受益率(CR+PR+SD)為76.2%(13/17)，中位生存期為21.6個月，疾病無進展時間為15.9個月，與試驗結果報導［8］相似。我們的試驗由于病例觀察例數較少，對于恩度與紫杉醇脂質體+卡鉑方案聯合應用的最適劑量、給藥途徑等組合方式還需進一步研究，以期在今后找到最適的聯合方案使腫瘤細胞得以最大程度殺滅。

本試驗的安全性評價如下，17例患者應用恩度+紫杉醇脂質體+卡鉑方案化療后所致毒性反應經對癥處理后均能按時完成至少2個化療周期，毒副反應尚可耐受。但有以下情況出現:(1)2例患者出現胸悶、心悸，并有1例患者出現心電圖ST-T段改變，給予保護心肌藥物治療后癥狀緩解，同時心電圖正常，說明恩度還是存在輕微的心臟毒性，但此種心臟毒性似乎可逆，尚需更多的臨床試驗加以進一步驗證。(2)所有患者均出現白細胞減低，且Ⅲ級8例(47.1%)、Ⅳ級2 例(11.8%)，級反應占受試患者總數的58.9%，比例較高，給予重組人粒細胞集落刺激因子(CSF)等藥物后可進行進一步治療;2例(17.6%)患者出現血小板下降，給予白介素-Ⅱ治療后可以升至正常，但明顯增加了患者的經濟負擔;5例(29.4%)患者出現繼發性貧血，給予復方阿膠漿及參芪十一味顆粒等中藥對癥處理后好轉，以上幾點說明紫杉醇脂質體+卡鉑聯合恩度治療的卵巢上皮癌患者骨髓毒性較重，是否可以將紫杉醇脂質體劑量降至130～150 mg/m2或者給予50～65 mg·m－2·周－1，卡鉑劑量降至AUC5或者AUC2/周，因此，如何調整化療藥物劑量才能既取得良好臨床療效，又能降低III0/IV0骨髓抑制，將是我們進一步研究的重要課題。(3)1例患者出現血清轉氨酶AST、ALT升高，給予保肝藥物還原性谷胱甘肽及甘草酸單銨后降至正常，提示所有受試患者均應同時加用保肝藥物，防止化學性肝損傷的發生。(4)11例(64.7%)患者出現食欲不振/惡心/嘔吐等胃腸道癥狀，且均已給予第一代5-HT3受體阻滯劑及糖皮質激素，能否改用第二代5-HT3受體阻滯劑帕洛諾斯瓊或者NK-1受體阻滯劑福沙比坦，或者二者聯用，以期進一步減少化療相關性惡心嘔吐的發生幾率。

總之，重組人血管內皮抑素恩度聯合紫杉醇脂質體+卡鉑方案治療晚期卵巢癌可以提高腫瘤患者治療效果，毒副反應可控，但給藥方式、給藥劑量及相關輔助藥物的合理選擇值得臨床進一步深入研究。

1 孫燕，石遠凱，王子平，等主編.臨床腫瘤內科手冊.第5版.北京:人民衛生出版社，2007.86.

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R 737.31

A

1002－7386(2015)03－0358－03

2014－04－20)

10.3969/j.issn.1002－7386.2015.03.010

050051石家莊市，河北省人民醫院腫瘤五科(趙曉暉、賀麗亞)，骨二科(張隆);河北省石家莊市第一醫院腫瘤一科(董英輝);河北省博野縣醫院腫瘤科(劉會娟)