乳腺癌前哨淋巴結活檢研究新進展

郭如琪 高晉南 田佳

[摘要] 隨著早期乳腺癌患者腋窩處理研究的深入，前哨淋巴結活檢術（SLNB）能準確提供腋窩淋巴結病理分期，與ALND有相似的預測腫瘤轉移作用。兩者在局部復發率、無病生存期和總生存期方面無顯著性差異，同時SLNB可以顯著降低術后并發癥。SLNB的使用范圍將更廣范。本文對前哨淋巴結活檢新進展進行闡述。

[關鍵詞] 早期乳腺癌； 前哨淋巴結活檢； 新進展；宏轉移；微轉移；孤立腫瘤細胞

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）12-0150-04

New progress in sentinel lymph node biopsy （SLNB） of breast cancer research

GUO Ruqi1，3 GAO Jinnan1，2 TIAN Jia3

1.Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China；2.Breast Surgery，Shanxi Dayi Hospital， Taiyuan 030032， China；3.Heji Hospital of Changzhi Medical College， Changzhi 046011， China

[Abstract] With in-depth study of early-stage Breast cancer patients with axillary treatment，SLNB will be able to provide accurate axillary lymph node staging with ALND similar prediction of cancer metastasis. Both of SLNB and ALND were no significant difference in the local recurrence rate，disease-free survival and overall survival， while SLNB can significantly reduce postoperative complications. The use of SLNB will be broader. In this paper， recent progress on SLNB were reviewed.

[Key words] Early-stage breast cancer； SLNB； New progress； Macrometastases； Micrometastases； ITC

前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）通常是原發腫瘤轉移時所累及的第一站淋巴結，前哨淋巴結活檢陽性表明腫瘤已經轉移。從上世紀90年代以來，前哨淋巴結活檢（Sentinel Lymph Node Biopsy，SLNB）在歐洲及北美已經作為早期乳腺癌淋巴結病理分期的標準方法[1，2]，腋窩淋巴結清掃（Axillary Lymph Node Dissection ALND）正在被SLNB替代成為一項推測局部其他淋巴結有無轉移的微創診斷技術。目前SLNB已在乳腺外科廣泛應用。本文針對乳腺癌腋窩處理原則、前哨淋巴結陽性的預后意義、腋窩放療（ART）替代ALND、新輔助化療（ACT）時SLNB的應用等研究熱點進行了綜述。

1 前哨淋巴結陰性的腋窩處理原則

關于SLNB的研究，目前國際上有大量的試驗及數據，均提示SLNB能準確提供腋窩淋巴結分期，與ALND有相似的預測作用，同時可以顯著降低并發癥，改善生活質量。ALND在乳腺癌診療中的地位已經被SLNB動搖。目前基于循證醫學I級證據[2，3]，SLNB后SLN陰性患者可以免除腋窩治療。

NSABP B-32試驗（美國）：它是多中心前瞻性隨機對照試驗，它是迄今為止規模最大的Ⅲ期臨床試驗[2]，是關于臨床檢查腋窩淋巴結陰性的乳腺癌患者僅接受SLNB或SLNB+ALND后的局部控制率、無病生存率（DFS）及總生存率（OS）研究。研究共納入5611例患者，隨機接受SLNB+ALND或僅進行SLNB，3989例患者（71.1%）為SLNB陰性，SLNB為陰性結果的患者分兩組：SLNB+ALND（第1組），僅做SLNB（第2組）。目前10年隨訪結果顯示：兩組患者10年OS無顯著差異（危險比HR：1.11； p=0.27），10年OS比例在SLNB組為87.8%，在SLNB+ALND組為88.9%；兩組DFS也無顯著差異（危險比HR：1.01；P=0.92），10年DFS比例在兩組中均為76.9%。兩組局部事件的累計發生率均較低（SLNB組4.0%；SLNB+ALND組4.3%），兩組間無顯著差異（危險比HR：0.95；P=0.77）。其中SLNB的準確率97.1%，假陰性率9.8%。作者認為，前哨淋巴結活檢后病理診斷為陰性的患者可以避免進一步的腋窩治療，它具有可靠性。

歐洲也有研究顯示SLNB是安全可靠的。例如ALMANAC臨床研究、SNB185臨床研究進一步顯示前哨淋巴結活檢是當今臨床淋巴結陰性早期乳腺癌患者腋窩處理的標準模式。由于ALND有其弊端，約15%～20%患者會出現長期上肢并發癥，如疼痛、感覺異常（肋間臂神經損傷后）、肩關節功能損害、淋巴水腫（LE）[4]。而且有研究證實乳腺癌患者僅接受SLNB較ALND有更好的長期生活質量（QOL）[5]。目前美國NCCN指南[6]和中國抗癌協會乳腺癌專業委員會[7]也推薦臨床淋巴結陰性早期乳腺癌患者常規行SLNB，SLNB后陰性者可免行ALND。

2 前哨淋巴結陽性的預后意義

美國癌癥聯合委員會（AJCC）將SLNB陽性分為3類：宏轉移（Macrometastases）（>2 mm）、微轉移（Micrometastases）（0.02 mm<直徑≤2 mm）、孤立腫瘤細胞（ITC）（<0.02 mm）[8]。而微轉移和ITC在很多文獻中合并討論。目前ITC按SLNB陰性來對待不進行ALND[9]。

2.1宏轉移的預后意義

關于宏轉移患者有一些重要的研究成果。美國的一項研究證實SLNB后是宏轉移的患者可以避免ALND。ACOSOG Z0011試驗是一項多中心、前瞻性隨機對照試驗，它是關于前哨淋巴結活檢后宏轉移的患者，僅接受SLNB組或SLNB+ALND組之間的5年局部控制率、DFS及OS對比研究。該試驗中位隨訪時間6.3年。2011年該試驗公布結果：SLNB組（n=420）與SLNB+ALND組（n=436）5年LRR（4.1%和2.8%），5年DFS（91.8%和92.5%）及5年OS（82.2%和83.9%）相比均無顯著性差異（P=0.11）。該研究揭示：對于cT1-2 N0M0期SLN陽性≤2枚乳腺癌患者接受了保乳術（隨后全乳照射治療）及全身輔助治療，是可以免除進一步的ALND。本研究的危險因素包括：年齡50歲以下，病理分級為Ⅲ級，ER-。對于這部分患者該試驗建議進一步ALND。美國2013版NCCN指南將Z0011試驗成果納入其中。另外Rao等[10]回顧性研究了Cochrane數據庫（1994～2013年），系統性綜述表明：對于接受保乳治療且沒有明顯臨床可疑的轉移淋巴結、腫瘤≤3 cm、SLNB有≤3個陽性淋巴結的患者而言，進行ALND的弊大于利。

另外，美國Lynn Dengel等[11]建議對于腋窩淋巴結被膜外擴散（ECE）≤2 mm的患者不用做ALND；相反，對于ECE>2 mm的患者應行ALND。但目前對不符合Z0011試驗納入標準的SLN陽性患者（乳房切除術后未接受放療，接受部分乳腺照射或化療等）免行ALND可能是不安全的[12]，但還需要進一步研究。

2.2 微轉移及孤立腫瘤細胞的預后意義

目前關于SLN微轉移患者的預后研究有很多。對于SLN微小轉移能不能避免腋窩清掃是不確定的。不少試驗顯示SLN微小轉移患者可以免除ALND。Yi等[13]回顧性隨訪了美國SEER數據庫中3240例僅進行了SLNB的乳腺癌患者，其中有1767例患者為SLN微轉移（中位隨訪50個月），SLNB陰性組與微轉移組在腋窩復發率（ARR=0.1%）和OS均無顯著性差異。另外Bilimoria等[14]對美國國家癌癥數據庫（USNC Dataase）中1988例僅行SLNB的乳腺癌患者進行了預后研究。其中530例SLN微轉移患者（ARR=0.6%），中位隨訪64個月。研究結論：SLNB組與ALND組在OS和ARR上均無顯著性差異，微轉移患者可以免行ALND。

然而10%～20%的SLN 微轉移及ITC患者發現了腋窩其他淋巴結有轉移[15，16]，免于ALND后的安全性如何？荷蘭Claire等[17]回顧性分析了該群體中ALND對腋窩復發率（ARR）和OS 的影響。該研究回顧性地分析了包括大型臨床研究在內的27項，其中包括 3468 例SLN 微轉移及ITC患者（中位隨訪時間45個月，范圍在1～142個月）。結論是：ALND 對SLN 微轉移及ITC患者的ARR和OS 均無顯著影響。

歐洲IBCSG 23-01試驗[18]認為：一個或多個淋巴結微轉移的早期乳腺癌患者不進行ALND并不影響長期生存，同時減少了腋窩手術并發癥。它是來自意大利米蘭的一項多中心、隨機性、非劣性的三期試驗，將cT1-2N0期SLNB后微轉移的乳腺癌患者隨機分組：接受ALND組（n=464）或不接受ALND組（n=467）。兩組5年DFS（84.4%和87.8%）無顯著性差異（對數秩 p=0.16）。另外Kahn等[19]研究也顯示SLNB陰性患者與微轉移者OS無顯著性差異。

然而，Cox等[20]認為微轉移患者DFS與OS均顯著性差于SLN陰性患者，微轉移是乳腺癌預后不良因素，所以微轉移患者不進行ALND應該慎重。關于SLNB微轉移的患者大部分研究建議在無復發危險因素情況下，可以免除ALND。我們還需要更大樣本量的多中心前瞻性隨機對照研究，并且進一步長期隨訪來驗證。

3 腋窩放療替代腋窩淋巴結清掃術局部治療

腋窩區放療（ART）可以作為腋窩治療的一種選擇。

EORTC AMAROS 10981試驗：荷蘭阿姆斯特丹荷蘭癌癥研究所的腫瘤外科學家Rutgers EJ博士近期公布了歐洲一項三期臨床試驗（AMAROS試驗）研究結果[21]，它是針對SLNB后陽性的早期乳腺癌患者隨機分組進行ART和ALND的治療效果進行了研究比較。該研究共納入了4860名患者（cT1-2N0期）。對于其中前哨淋巴結活檢陽性的患者，隨機分配接受ALND治療（n=744）、ART治療（n=681）。研究的中位隨訪時間為6.1年。ALND組和ART組患者總體5年腋窩淋巴結復發率（ARR為0.54%和1.03%）均較低。兩組患者預計5年OS（92.5%和93.3%）和DFS（82.6%和86.9%）均無顯著性差異。但是兩組發生淋巴水腫的患者數量卻有明顯差距。治療后1年內，ALND組和ART組患者淋巴水腫的發生率分別為40%和22%。治療后第5年，兩組患者淋巴水腫的發生率分別為28%和14%。ALND的淋巴水腫率是ART的2倍。本研究結果表明：對于需腋窩淋巴結治療的患者來說，ART是ALND較好的替代方案，它可以降低淋巴水腫的發生率，但不會改善患者的生存率。ART可以與乳腺或胸壁切線位的放療聯合一起進行。

另外Hurkmans等[22]公布AMAROS試驗結果也證實：腋窩放療代替ALND是可行的。

然而，對SLN陽性的乳腺癌患者是否可以全部避免ALND是存有爭議的。一部分研究者認為SLNB陽性患者需要行ALND，進一步獲得預后資料來改變治療決策，同時還能獲得最佳的局部控制率和潛在的改善總生存率，所以對有高危因素的SLN陽性乳腺癌患者，我們應該慎重考慮。

4 SLNB在新輔助化療中的應用

新輔助化療（ACT）的乳腺癌患者可以進行SLNB，但何時進行SLNB存在爭議。

最近德國報道了SENTINA試驗結果，它是一項前瞻性、多中心隊列研究。該試驗Kuehn T等[23]共納入1022個乳腺癌患者，cN0患者在新輔助化療之前均接受了前哨淋巴結活檢（A組），檢出率是99.1%。如果該前哨淋巴結是陽性（pN1），在新輔助化療后進行第二次淋巴結活檢（B組），檢出率是60.8%以及假陰性率是 51.6%。cN+患者在新輔助化療后臨床淋巴結轉陰的（C組），檢出率是80.1% 以及假陰性率是14.2%。僅有臨床淋巴結持續陽性（ycN1）并且沒有進行前哨淋巴結活檢直接接受腋窩清掃的病人為D組，發現新輔助化療之后行SLNB會有一個比較低的檢出率和較高的假陰性率。作者認為，在新輔助化療之前進行前哨淋巴結活檢更為可靠。

另有18項研究結果[24]也表明：完成ACT之后進行SLNB，淋巴結的檢出率為89%，假陰性率為10%（0%～33%）。由于新輔助化療后SLNB假陰性率較高，一些研究者不提倡新輔助化療后SLNB，建議直接行ALND。

相反，加拿大Boileau等[25]研究認為一部分臨床淋巴結陽性患者新輔助化療后SLNB也是可以的，由于淋巴結達病理完全緩解（pCR）患者，SLNB假陰性率較低，所以關于新輔助化療何時SLNB仍存爭議。

5 結語

SLNB是當今臨床淋巴結陰性早期乳腺癌患者腋窩處理的標準模式。乳腺癌SLN陰性患者的腋窩局部治療是可以避免的；符合相應適應證的前哨淋巴結陽性患者是可以避免腋窩的局部治療；腋窩放療替代ALND是可行的腋窩局部處理方案；新輔助化療之前進行SLNB更可靠。今后在臨床工作中提高SLNB的成功率、準確率，降低假陰性率，同時盡力避免ALND，預防上肢水腫，這是我們面臨的又一重要課題。

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（收稿日期：2015-01-07）