炔雌醇環丙孕酮聯合胰島素增敏劑對多囊卵巢綜合征患者內分泌功能的影響

王立娜

(唐山市婦幼保健院，河北唐山063000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是婦科常見的內分泌代謝性疾病，以長期無排卵、高胰島素血癥(HI)、胰島素抵抗(IR)、高雄激素血癥(HA)、月經稀發為特征［1，2］，常伴有肥胖癥、多毛、痤瘡、脫發，遠期可增加高脂血癥、高血壓、糖尿病、冠心病等合并癥的發生風險，甚至影響患者的排卵功能而致不孕癥，對患者的生理、心理及家庭和諧造成極大影響［3］。研究證實，HA和IR是導致POCS的主要原因［4］。本研究中，我們應用炔雌醇環丙孕酮聯合胰島素增敏劑(IS)吡格列酮治療POCS，觀察其對內分泌代謝紊亂的改善作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2014年3月本院收治的POCS患者80例，均符合2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫學會的鹿特丹專家會議制定的診斷標準［5］。入選標準:稀發排卵或無排卵;高雄激素臨床表現和(或)HA;超聲表現為多囊卵巢(一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 mL);試驗前3個月未使用過任何激素、避孕藥及對胰島素有影響的藥物;肝腎功能正常。排除高泌乳素血癥、甲狀腺疾病、庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生、分泌雄激素的腫瘤等相似表現的其他疾病;腎功能異常等導致的HA;免疫性因素、生殖器及輸卵管因素、男性因素導致的不孕癥;對本研究中任何一種藥物過敏者。按照隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組各40例。觀察組年齡 21 ～36(28.21±4.03)歲，病程 1.0 ～6.5(4.02±2.01)年，BMI(22.05±2.98)kg/m2。對照組年齡22～37(27.70±3.28)歲，病程 1.5 ～5.5(3.14±1.60)年，BMI(21.63±4.17)kg/m2。兩組年齡、病程、BMI具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組于月經后第3天起服用炔雌醇環丙孕酮片(德國拜耳公司生產，每片含醋酸環丙孕酮 2 mg、炔雌醇0.035 mg)，1 片/d，3 周為一療程，共治療3個療程。觀察組在此基礎上加用吡格列酮(日本武田藥品工業株式會社生產)，30 mg/d，早餐后服用，持續用藥3個月經周期。

1.2.2 檢測方法 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血8 mL，離心分離血清，－20℃保存。采用免疫化學發光度量分析法(化學發光儀產自美國IMMULITE)測定去氫表雄酮硫酸鹽(Ds)、性激素結合蛋白(SHBG)、雄烯二酮(A2)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、黃體生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)及空腹胰島素(FINS);采用美國強生血糖儀檢測空腹血糖(FPG);應用穩態模型測定胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(HOMA-β)，根據結果綜合評定外周組織的胰島素抵抗情況。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件。計量資料以±s表示，數據的比較采用配對t檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后 FINS、FPG、HOMA-IR、HOMA-β比較 見表1。

表1 兩組治療前后FINS、FPG、HOMA-IR、HOMA-β 比較(±s)

表1 兩組治療前后FINS、FPG、HOMA-IR、HOMA-β 比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.01;與對照組治療后比較，#P＜0.01。

組別 n FINS(mIU/L)FPG(mmol/L) HOMA-IR HOMA-β 40治療前 25.1±5.9 7.02±0.64 0.61±0.22 2.31±0.33治療后 14.7±6.1*#4.22±0.51*#0.39±0.12*#1.87±0.04*#對照組 40治療前 24.8±5.8 6.98±0.59 0.59±0.31 2.29±0.29治療后觀察組22.9±4.7 6.63±0.47 0.60±0.25 2.26±0.11

2.2 兩組治療前后性激素水平比較 見表2。

3 討論

PCOS的發病與HA及IR的關系密切，且兩者相互影響，互為因果，導致病情持續加重［6，7］。下丘腦促性腺激素釋放激素脈沖分泌加速，致使垂體分泌過多LH，使作用于卵泡膜細胞產生過多的雄激素，引起HA，且患者多存在IR和HI。另外IR和HI還可使垂體對促性腺激素釋放激素反應增強，致使LH分泌亢進，循環血中的雄激素水平和胰島素呈正相關，從而引起機體內下丘腦—垂體—性激素軸發生紊亂，出現PCOS的肥胖、多毛、無排卵、閉經、月經紊亂、不孕合并雙側卵巢增大的一系列臨床癥狀。并且HA又可加劇IR，形成惡性循環，影響患者的生存質量。因此臨床治療該病的關鍵在于降低雄激素和減輕IR。

表2 兩組治療前后性激素水平比較(±s)

表2 兩組治療前后性激素水平比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01;與對照組治療后比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。

組別 n E2(pmol/L) LH(IU/L) FSH(IU/L) SHBG(nmol/L) Ds(μmol/L) A2(nmol/L) T(nmol/L)40治療前 151.6±30.3 15.3±2.9 7.6±3.0 89.7±30.4 9.6±3.2 15.0±4.0 3.0±0.9治療后 104.4±20.1＊＊△ 5.9±1.9＊＊△△ 4.8±1.4＊＊△△175.0±50.2＊＊△ 5.8±2.5＊＊△ 6.1±2.1＊＊△ 1.4±0.6＊＊△對照組 40治療前 148.7±28.9 14.9±3.2 7.5±2.6 91.0±27.8 9.4±2.8 14.7±3.8 3.1±0.5治療后 121.1±19.5* 13.2±2.8 7.2±3.3 133.6±40.1* 7.7±3.0* 11.3±3.2* 2.2±0.7觀察組*

炔雌醇環丙孕酮有較強的孕激素活性，通過抑制LH分泌，可減少卵巢源性雄激素分泌，并阻斷外周器官雄激素的作用［8］，其中的炔雌醇還可升高血中的SHBG水平，導致血中游離T降低，從而降低雄激素的生物敏感。但在實際應用中，炔雌醇環丙孕酮片會對患者糖代謝產生較大影響，導致IR加強，進一步導致糖代謝失衡，因此用于PCOS治療的整體效果一般［9］。有研究表明炔雌醇環丙孕酮在減少雄激素的同時并不能顯著改善PCOS的IR狀態，且不能改善與PCOS有關的脂代謝［10］，本研究結果與其一致。吡格列酮是過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)的特異性激動劑，其可通過激活PPAR-γ而調節與胰島素受體有關的基因表達［11］，通過加強胰島素受體底物(IRS)、葡萄糖轉運子4、脂蛋白脂酶的表達，抑制游離脂肪酸釋放，恢復IRS的酪氨酸磷酸化，增加調節血糖平衡基因的表達，提高肝臟及外周組織的胰島素敏感性，加強胰島素信號系統的傳導作用，改善胰島β細胞功能，從而改善IR。

綜上所述，炔雌醇環丙孕酮與IS聯合用藥治療PCOS能降低HA、HI、IR，改善患者機體的內分泌環境，使卵巢功能得到提高。

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