糖尿病患者甲狀腺癌發病風險的Meta分析

鄭泉清，謝懷章，孫靜鋒

(1中國水電水利十三工程局醫院，山東德州253009;2南京醫科大學附屬腫瘤醫院)

糖尿病與甲狀腺癌發病關系的研究國內鮮有報道。Schmid等［1］研究發現，糖尿病患者較非糖尿病者更易發生甲狀腺癌。但Wolin等［2］研究顯示，糖尿病并沒有增加甲狀腺癌發病風險。本文綜合分析了美國國家圖書館收錄的1990～2014年發表的糖尿病患者與甲狀腺癌的發病率關系的英文文獻，試圖探討糖尿病是否增加甲狀腺癌的發病風險。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇1990～2013年 MEDLINE、PUBMED、EMBASE、WOS等數據庫中的相關文獻。

1.2 方法

1.2.1 檢索方法 以“diabetes and thyroid cancer、diabetes and cancer、diabetes and thyroid、type 2 diabetes and cancer、thyroid cancer and fasting glucose、thyroid cancer and hyperglycemia、thyroid cancer and risk factor、thyroid cancer and metabolic syndrome”作為檢索詞，在上述數據庫中進行文獻檢索。

1.2.2 文獻篩查方法 按納入與排除標準進行篩查。入選標準:①資料類型均為隊列研究或者前瞻對照研究;②研究對象觀察組為糖尿病患者，對照組為正常人群;③研究均涉及兩組甲狀腺癌發病率的比較。排除:①回顧性研究;②重復報道;③資料中未涉及RR及95%CI;④糖尿病診斷標準為新標準的。

1.2.3 質量評價方法 主要從以下4方面評價納入文獻質量:A:隨機序列的產生:①恰當:計算機產生的隨機數字或類似方法(2分);②不清楚:隨機試驗但未描述隨機分配的方法(1分);③不恰當:如采用交替分配的方法如單雙號(0分)。B:隨機化隱藏:①恰當:中心或藥房控制分配方案、或用序列編號一致的容器、現場計算機控制、密封不透光的信封或其他使臨床醫生和受試者無法預知分配序列的方法(2分);②不清楚:只表明使用隨機數字表或其他隨機分配方案(1分);③不恰當:交替分配、病例號、星期日數、開放式隨機號碼表、系列編碼信封以及任何不能防止分組的可預測性的措施(0分);④未使用(0分)。C盲法:①恰當:采用了完全一致的安慰劑片或類似方法(2分);②不清楚:試驗陳述為盲法，但未描述方法(1分);③不恰當:未采用雙盲或盲的方法不恰當，如片劑和注射劑比較(0分)。D:退出與失訪:①描述了撤出或退出的數目和理由(1分);②未描述撤出或退出的數目或理由(0分)。其中4～7分表示文獻質量較高(詳細得分見表1)。

1.2.4 統計學方法 采用STATA11統計軟件進行數據分析，糖尿病同非糖尿病患者甲狀腺癌的發病風險用RR表示，各研究異質性差異的判定用χ2檢驗，用統計量Q表示，其中當P＞0.05，I2＜50%時，表示納入資料不存在異質性，采用固定效應模型分析。當研究間存在異質性(P＜0.05，I2＞50%)時，表示納入資料存在異質性，采用隨機效應模型。分析結果用RR和95%CI表示。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初次檢索并仔細閱讀全文，共檢索到13篇國外文獻。見表1。再次檢索，根據以上檢索所得到文獻的參考文獻進行擴大檢索，未發現新的符合條件的文獻。

表1 13篇文獻的基本資料

2.2 糖尿病患者甲狀腺癌發病風險分析結果 13個高質量符合標準的研究進入分析，糖尿病患者甲狀腺癌發病風險納入分析資料，異質性檢驗示I2=0%，P=0.856，采用固定效應模型，糖尿病患者相對于非糖尿病患者甲狀腺癌發病風險高［RR=1.180，95%CI(1.080，1.280)，P=0.000］(圖 1);男性糖尿病患者相對非糖尿病患者甲狀腺癌發病風險納入資料，異質性檢驗示 I2=0%，P=0.920，采用固定效應模型，RR=1.110，95%CI(0.800，1.530)，P=0.546(圖 2);女性糖尿病患者甲狀腺癌發病風險納入資料，異質性檢驗示I2=9.5%，P=0.356，采用固定效應模型，RR=1.400，95%CI(1.17，1.68)，P=0.000(圖3)。

3 討論

圖1 糖尿病總人群甲狀腺癌發病風險的Meta分析

圖2 男性糖尿病人群甲狀腺癌發病風險的Meta分析

圖3 女性糖尿病人群甲狀腺癌發病風險的Meta分析

甲狀腺疾病為常見的內分泌疾病，尤其好發于女性，其中甲狀腺腫及甲狀腺占位多見，大多數為良性占位，甲狀腺癌雖為惡性腫瘤，其預后比其他癌效果好。糖尿病為中老年常見的內分泌系統疾病，其發病率相對其他疾病高，糖尿病如果控制欠佳會帶來一系列的并發癥，其中大血管病變、末梢神經系統病變、糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變發病率較高，國內外對這些并發癥研究也較多。甲狀腺疾病同糖尿病關系的報道少見，一直缺乏循證醫學證據。國外文獻說法不一，其中算得上高質量的研究并不多。本研究中，我們通過對美國國家圖書館收錄的全世界發表的有關糖尿病患者同非糖尿病患者甲狀腺癌發病風險關系的英文文獻進行了綜合分析，結果顯示糖尿病能提高甲狀腺癌發病風險;特別是女性糖尿病患者。個別研究顯示，女性糖尿病患者甲狀腺癌風險升高平均達94%;而男性糖尿病患者甲狀腺癌的發病風險未見明顯增加，這點同甲狀腺疾病多發于女性相一致。

糖尿病患者，特別是女性患者甲狀腺癌發病率明顯升高，其原因如下:①通過胰島素激活和同胰島素具有很高親和力的IGF途徑引起細胞增生及分化。慢性長期的高胰島素，引起甲狀腺癌細胞胰島素受體過度表達引起癌細胞增生。②促甲狀腺激素(TSH)升高刺激甲狀腺組織增生及分化。有研究表明2型糖尿病患者血液中的TSH水平為非糖尿病患者血液中的3倍。目前TSH水平升高引起甲狀腺癌尚無研究支持，但是有研究支持降低TSH能減少甲狀腺癌發病率。③高血糖直接刺激甲狀腺組織增生及分化，這可能與高血糖能刺激更多活性氧產生，刺激組織增生分化［13］有關。目前男性糖尿病患者甲狀腺癌風險沒有增加，其原因未見相關報道，考慮可能與激素種類不同有關。

綜上所述，女性糖尿病患者甲狀腺癌發病風險大幅度增加，因此其糖尿病的控制尤為重要。本文納入文章質量均經過JADA評分，研究組中文獻均使用Q檢驗，Q檢驗顯示文獻無明顯異質性，分析結果客觀真實。另外本文研究尚存在客觀的局限性，比如納入的文獻數量少;總病例數少，缺乏臨床多中心研究，涉及的病例數1萬左右，其中缺乏6分以上類似多中心的隨機臨床對照試驗;各個研究之間病例篩選的尺度不可能完全相同，不可避免存在無法預知的各種偏倚。期待更多的研究、更大樣本量、更廣泛的研究出現佐證本研究的結論。

［1］Schmid D，Behrens G，Jochem C，et al.Physical activity，diabetes，and risk of thyroid cancer:a systematic review and meta-analysis［J］.Eur J Epidemiol，2013，28(12):945-958.

［2］Wolin KY，Carson K，Coldit GA.Obesity and cancer［J］.Oncologist，2010，15(6):556-565.

［3］Adami HO，McLaughlin J，Ekbom A，et al.Cancer risk in patients with diabetes mellitus［J］.Cancer Causes Control，1991，2(5):307-314.

［4］La Vecchia C，Negri E，Franceschi S，et al.A case-control study of diabetes mellitus and cancer risk［J］.Br J Cancer，1994，70(5):950-953.

［5］Tulinius H，Sigfússon N，Sigvaldason H，et al.Risk factors for malignant diseases:a cohort study on a population of 22，946 Icelanders［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1997，6(11):863-873.

［6］Inoue M，Iwasaki M，Otani T，et al.Diabetes mellitus and the risk of cancer:results from a large-scale population-based cohort study in Japan［J］.Arch Intern Med，2006，166(17):1871-1877.

［7］Kuriki K，Hirose K，Tajima K.Diabetes and cancer risk for all and specific sites among Japanese men and women［J］.Eur J Cancer Prev，2007，16(1):83-89.

［8］Meinhold CL，Ron E，Schonfeld SJ，et al.Nonradiation risk factors for thyroid cancer in the US Radiologic Technologists Study［J］.Am J Epidemiol，2010，171(2):242-252.

［9］Chodick G，Heymann AD，Rosenmann L，et al.Diabetes and risk of incident cancer:a large population-based cohort study in Israel［J］.Cancer Causes Control，2010，21(6):879-887.

［10］Atchison EA，Gridley G，Carreon JD，et al.Risk of cancer in a large cohort of U.S.veterans with diabetes［J］.Int J Cancer，2011，128(3):635-643.

［11］Aschebrook-Kilfoy B，Sabra MM，Brenner A，et al.Diabetes and thyroid cancer risk in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study［J］.Thyroid，2011，21(9):957-963.

［12］Johnson JA，Bowker SL，Richardson K，et al.Marra CA(2011)Time-varying incidence of cancer after the onset of type 2 diabetes:evidence of potential detection bias［J］.Diabetologia，2011，54(9):2263-2271.

［13］Lo SF，Chang SN，Muo CH，et al.Modest increase in risk of specific types of cancer types in type 2 diabetes mellitus patients［J］.Int J Cancer，2013，132(1):182-188.

［14］Kitahara CM，Platz EA，Beane Freeman LE，et al.Physical activity，diabetes，and thyroid cancer risk:a pooled analysis of five prospective studies［J］.Cancer Causes Control，2012，(23):463-471.

［15］Kabat GC，Kim MY，Wactawski-Wende J，et al.Smoking and alcohol consumption in relation to risk of thyroid cancer in postmenopausal women［J］.Cancer Epidemiol，2012，36(4):335-340.