血管內皮生長因子評估肺癌支氣管動脈灌注化療栓塞術后近期療效的價值

代文靜 孫 建 李云輝 蔣夢妮 葉茹燕 李萬成

·短篇論著·

血管內皮生長因子評估肺癌支氣管動脈灌注化療栓塞術后近期療效的價值

代文靜1孫 建1李云輝1蔣夢妮2葉茹燕3李萬成1

支氣管肺癌； 支氣管動脈灌注化療； 血管內皮生長因子

肺癌是一種具有很高發(fā)病率和病死率的常見肺部惡性腫瘤，是嚴重威脅人類健康和生命的疾病之一。近年來其發(fā)病率呈逐年上升和年輕化趨勢，并且大部分患者確診時已失去手術機會。對于無法手術的患者，支氣管動脈灌注化療(bronchial artery infusion, BAI)是治療肺癌行之有效的方法之一[1]。研究表明，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) 在肺癌的發(fā)生發(fā)展及轉移過程中發(fā)揮重要作用，血液中VEGF的變化被認為是對肺癌早期診斷、治療效果和預后進行評估的重要指標[2]。本研究旨在探討肺癌患者經支氣管動脈灌注化療栓塞術后血清VEGF變化情況，為評估支氣管動脈灌注化療栓塞術后患者病變轉歸提供依據。

資料與方法

一、一般資料

選擇2012年1月至2013年1月在我院就診的肺癌患者52例，其中男性30例，女性22例，平均(67.4±11.4)歲。所有患者均經纖維支氣管鏡或經皮肺穿刺活檢明確診斷。病理分型為鱗癌32例，腺癌14例，小細胞肺癌6例。中央型肺癌31例，周圍型肺癌21例。病灶供66個，直徑1.5～8.9 cm，平均5.6 cm。所有患者體力狀態(tài)評分(Karnofsky performance status, KPS) >60分，無重要器官嚴重損害，預期存活6個月以上。按腫瘤淋巴結核轉移(tumor node metastasis, TNM)分析：Ⅲ～Ⅳ期。行支氣管動脈灌注化療栓塞術前均簽署手術知情同意書。

二、研究方法

1. 術前準備： 術前常規(guī)行出血時間、凝血時間、血小板計數和凝血酶原測定，CT掃描，了解病變部位、與周圍結構的關系、病變的血供情況等。術前禁食4～6 h。

2. 灌注化療：經右股動脈采用Seldinger技術穿刺插管，運用4 F Cobra導管在導絲的引導下，將導管沿腹主動脈上推到胸主動脈水平，行支氣管動脈造影證實為腫瘤血供后予以奧沙利鉑等化療藥物灌注(劑量按身高、體重等計算)，予聚乙烯醇顆粒、明膠海綿等栓塞治療。

3. VEGF測定方法

(1)標本收集： 術前術后抽取患者外周血液，在低溫離心機中以4 ℃，離心半徑8 cm 3000 r/min離心20 min，將上清液置于 EP管中存放在-70 ℃冰箱冷凍。

(2) 測定方法: 采用雙抗夾心 ELISA 法檢測。測定值按標準曲線換算成VEGF含量( ng/L)。

4. 療效評價標準：臨床受益狀況評估，即術后2個月行CT或正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography)檢查評價局部病變控制情況，按照實體瘤RECIST1.1標準[3]評價病灶變化,臨床受益率定義為完全緩解(complete remission, CR)+部分緩解(partial remission, PR)+病灶穩(wěn)定(stabilization of disease, SD)。CR是指目標病灶動脈期的增強顯影均消失；PR 是指存活目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小≥30%；PD 是指存活目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶；SD是指縮小未達PR或增加未到PD。結合腫瘤患者治療療效情況，擬定CR+PR+SD為治療有效，PD為治療無效。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

一、臨床受益率

納入研究患者均成功完成支氣灌注栓塞治療和隨訪。病灶隨訪2個月，隨訪結束時評價CR 5例，PR 16例，SD 20例，PD 13例，臨床受益率(CR+PR+SD)75%。

二、治療前后血管內皮生長因子濃度變化

結合患者治療前后外周血血管內皮生長因子濃度，治療有效組患者濃度低于治療前濃度，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義；治療無效組患者治療前后內皮生長因子濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同組治療前后血管內皮生長因子濃度比較(ng/L)

三、ROC曲線分析

最佳臨界點ΔVEGF術前-術后取 30.02 ng/L時，區(qū)別治療有效組與治療無效組的敏感度為85.2%，特異度為81.3%，準確度為0.85，見圖1。

四、并發(fā)癥

術中術后未出現(xiàn)大出血、 神經損傷以及感染等嚴重并發(fā)癥， 其中近期并發(fā)癥主要包括：4例患者訴術后穿刺部位疼痛，未治療均緩解；5例患者訴術后輕微咳嗽、胸痛，給予對癥治療后均緩解。2例患者術后輕度發(fā)熱，未予特殊處理，3 d內患者體溫恢復正常。

討 論

臨床上因肺癌的發(fā)展速度較快，且發(fā)現(xiàn)時已多為中晚期，手術治療已不能將病灶完全清除[4-5]。而化療是一項重要的利用化學藥物將腫瘤細胞殺死，對腫瘤細胞的生長繁殖進行抑制的癌癥治療方法[6-7]。近年來隨著臨床醫(yī)學對肺癌發(fā)病機制研究的不斷深入，以及新型化療藥物的不斷研發(fā)，中晚期肺癌經化療后其臨床治療效果已得到有效提高[8]。支氣管動脈灌注化療是將化療藥物直接經導管注入腫瘤病灶，而不經過全身血液稀釋和肝臟代謝直接到達腫瘤區(qū)，這樣便可使腫瘤內的化療藥物濃度高出靜脈化療的數十倍。本研究所有患者治療后僅出現(xiàn)輕微并發(fā)癥，觀察期內或對癥治療后癥狀緩解，未見嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。所以，該技術安全性較好，值得臨床推廣與應用。

肺部腫瘤治療后，療效的評估仍是目前臨床和影像學研究的熱點。現(xiàn)今大部分醫(yī)務人員仍靠術后不同時間點影像隨訪檢查來證實腫瘤治療后是否有緩解。長期不同時間點的影像檢查雖可提供客觀依據，但患者輻射計量也隨之增大，阻礙了其長期應用。而VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的介導腫瘤血管形成最關鍵的細胞因子，在腫瘤血管生成過程中發(fā)揮核心作用。有研究顯示，肺癌患者血中VEGF水平明顯增高，化療后明顯下降，并與患者病情進展密切相關。而本研究同樣證實，治療有效組治療前后血清VEGF差異有統(tǒng)計學意義，治療后出現(xiàn)VEGF水平明顯下降，而治療無效組治療前后VEGF差異無統(tǒng)計學意義。分析治療后血清VEGF水平下降的原因可能是: BAI使局部腫瘤縮小或消失，降低了腫瘤負荷，減少了腫瘤自分泌，抑制VEGF的產生，由此提示治療的近期療效較好。進一步ROC曲線分析，ΔVEGF術前-術后若采用閾值為30.02 ng/L，區(qū)別治療有效組與治療無效組的敏感度為85.2%，特異度為81.3%，準確度為0.85，提示該指標有一定的臨床運用價值，該結果目前未見相關文獻報道。

本研究為回顧性研究，難免有偏倚存在；研究例數少，且缺少對患者治療效果的長期追蹤，在今后的研究中，尚應加以改進。但綜上所述，檢測腫瘤患者血清VEGF水平在BAI治療前后的變化，不僅方便、快捷，創(chuàng)傷小，還可作為肺癌BAI治療后療效評估的重要指標。

1 Chaft JE, Rekhtman N, Sima CS, et al. Phase Ⅱ study of docetaxel and vinorelbine as adjuvant chemotherapy for resected non-small cell lung cancers[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72(4): 931-934.

2 Liu J, Liu C, Qiu L, et al. Overexpression of both platelet-derived growth factor-BB and vascular endothelial growth factor-C and its association with lymphangiogenesis in primary human non-small cell lung cancer[J]. Diagn Pathol, 2014, 9: 128.

3 Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2): 228-247.

4 Tarumi S, Gotoh M, Kasai Y, et al. Innovative method using circulating tumor cells for prediction of the effects of induction therapy on locally advanced non-small cell lung cancer[J]. J Cardiothorac Surg, 2013, 8: 175.

5 Yatabe Y. Recent changes in the therapeutic strategy for NSCLC in association with new anti-cancer agents[J]. Rinsho Byori, 2013, 61(4): 328-333.

6 周 明, 王遠東, 凌國輝, 等. 重組人血管內皮抑素與化療聯(lián)合治療肺癌的時序性研究[J]. 中華實驗外科雜志, 2011, 28(10): 1743-1745.

7 張明川, 梅同華, 厲 明, 等. 持續(xù)小劑量化療對A549 肺癌生長及VE-Cadherin的影響[J]. 腫瘤防治研究, 2011, 38(6): 624-627.

8 Jeong JH, Cho BC, Shim HS, et al. Transglutaminase 2 expression predicts progression free survival in non-small cell lung cancer patients treated with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor[J]. J Korean Med Sci, 2013, 28(7): 1005-1014.

(本文編輯：黃紅稷)

代文靜，孫 建，李云輝，等. 血管內皮生長因子評估肺癌支氣管動脈灌注化療栓塞術后近期療效的價值[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(1)： 68-69.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.017

610500 成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內科1、 心血管內科2、影像系3

李萬成，Email：316608439@qq.com

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2014-07-23)