他山之石可以攻玉：論中國的肺癌篩查

宋 勇 姚艷雯

·專家論壇·

他山之石可以攻玉：論中國的肺癌篩查

Stones from other hills may serve to polish jade:lung cancer screening in China

宋 勇 姚艷雯

宋勇，醫學博士、教授、主任醫師、博士生導師，南京軍區總醫院呼吸內科主任、肺癌綜合診治中心主任，留美醫學博士后。南京大學、南方醫科大學博士和碩士研究生導師 ，南京醫科大學和第二軍醫大學博士研究生導師，南京軍區南京總醫院博士后聯系導師。曾赴美國科羅拉多大學醫學院進修學習三年余，歸國后致力于肺癌的多學科綜合治療模式的研究，于2004年創辦了江蘇省首家肺癌綜合診治中心，在肺癌的綜合診治方面有深厚的造詣。擅長肺部腫瘤、急性肺損傷、哮喘/肺部感染/COPD及呼吸危重癥等呼吸系統疾病的診治。

任全軍呼吸內科專業委員會副主任委員、南京軍區呼吸內科委員會主任委員、江蘇省醫學會呼吸分會副主任委員、中國抗癌協會肺癌專業委員會委員，江蘇省醫學會呼吸疾病學分會腫瘤及內鏡學組副組長、國際肺癌研究組織(IASLC)會員、《Translational lung cancer research》主編，SCI雜志《Journal of Thoracic Disease》編委， JTO中文版編委、《中華醫學雜志》中文版和英文版審稿專家、《中華結核呼吸雜志》通訊編委、《中國肺癌雜志》、《中華肺部疾病雜志(電子版)》、《醫學研究生學報》等多本雜志常務編委和編委。

主持和承擔國家自然科學基金、國家新藥基金、江蘇省重點科研基金等多項研究課題。以第一作者和通訊作者發表研究論著120余篇，SCI論文72篇，主編主譯專著6本。以第一完成人獲省部級和軍隊醫療、科技二等獎4項。被遴選為江蘇省“333高層次培養人才”、南京軍區“334”領軍人才培養對象；榮立三等功2次，獲江蘇省醫學重點人才、江蘇省有突出貢獻的中青年專家、南京軍區科技英才、南京軍區優秀科技人才津貼等多項稱號和獎勵。

攻玉，他山之石； 肺癌，中國； 篩查

自2011年美國國立肺癌篩查試驗(NLST)的數據提示了低劑量螺旋CT(LDCT)可提高早期肺癌的診斷率、有效降低肺癌病死率后，各項關于肺癌篩查的臨床研究先后給出振奮人心的結果，有力地推廣了LDCT在肺癌篩查中的應用[1]。2014年開始國立綜合癌癥網(NCCN)指南將LDCT正式納入肺癌篩查項目中，對各種肺部結節如何進行篩查提供了詳細的策略[2]。而作為人口眾多、肺癌發病率居高不下的中國，能否成功復制歐美國家的肺癌篩查經驗？

首先，肺癌篩查在我國是否必需？早期衛生部全國腫瘤防治辦公室的流行病學資料顯示，自2000～2005年間，中國肺癌的發病人群增加約12萬人，男性及女性肺癌患者均呈上升趨勢。2014年Nature肺癌專刊中的流行病學資料清楚地顯示：中國的肺癌發病率及病死率仍不容樂觀[3]。2012年的肺癌年發病率數據中國列世界前位，并且自1990年至2010年，肺癌的病死率逐年遞增[3]。而2014年全國腫瘤登記中心發布的數據顯示，2010年我國新發肺癌病例達60.59萬，位居惡性腫瘤新發病例第一，占19.59%[4]。究其原因，肺癌的5年生存率低與早期診斷率低密切相關，目前僅有10%的無癥狀患者能在早期階段被發現，獲得根治機會，由此提出了提高早期診斷率的必要性。在肺癌的高危人群中，吸煙人群占主導地位，因吸煙是眾所周知的肺癌發病因素，煙草每天可導致約3000人死亡，而中國的吸煙人群快速上升，占全球的三分之一，其中以男性為主[3]。另有十分之一的肺癌患者是非吸煙者。隨著吸煙人群的增加，非吸煙但屬于被動吸煙的人群隨之擴大。另外，近年來矚目的空氣污染如PM2.5和氡的暴露，因職業而接觸有害物質如石棉、重金屬及電離輻射，都是導致肺癌發病率高的原因[5-6]。由此可見，擁有著大量吸煙人群并被環境因素所困擾的中國，若要降低肺癌病死率，早期肺癌篩查是必需并且是刻不容緩的，而這點在2015年最新中國原發性肺癌診療規范中也被明確提出[4]。

如何進行早期肺癌篩查？首先是篩查方法的選擇，早期的篩查手段包括X線胸片檢查、痰細胞學檢查及血清腫瘤標志物檢測等，但是臨床數據指出，以上這些檢查因敏感性和特異性無法達到理想的狀態，因此很大程度上限制了其在篩查中的應用[7]。體層計算機掃描(CT)檢查具有較強的敏感性和一定的特異性，是目前肺部疾病常用的檢查方法和診斷措施之一。但常規CT輻射劑量較大，且費用昂貴。而前面所提的LDCT，輻射劑量較低，較常規CT劑量降低75%～90%，卻不影響肺部成像，同樣具有CT所具備的敏感性，并且2011年LDCT在NLST中的成功應用進一步推動了其在早期篩查的應用[8-11]。需要指出的是，在我國部分地區，因考慮到經濟因素而采用胸部X線平片檢查作為篩查方法，但是因早期肺癌結節多較小，X線平片的敏感性極低，對結節的檢出率僅為CT的10%，盲目接受X線平片的篩查只能徒增輻射的副作用，卻無法有效地檢出結節，因此作為篩查方法而言，胸部X線平片是毫無價值的，目前早已不推薦將X線平片作為篩查手段[12-13]。但是這并非意味著接受LDCT檢查是絕對受益的，美國醫療保險證據開發和覆蓋分析委員會(MEDCAC)認為，在專業資源和社區資源有限的地區，LDCT降低病死率的獲益可能比目前所知的要低；NLST中10%的假陽性率提示了過度診斷的可能，假陽性的結果可能會給患者帶來不必要的干預和過度焦慮而造成潛在的傷害；另外便是輻射誘導性癌癥的可能風險[14]。但是，LDCT挽救生命的潛力不容忽視，對比只能診斷大病灶的X線平片，LDCT可以在肺癌還沒有廣泛發展的早期便可以發現小結節的存在，大大增加了早期肺癌的檢出率，換而言之，獲得手術切除的患者隨之增多，從而延長肺癌的生存期減低了病死率，且每年的重復篩查可以降低假陽性，因重復篩查才是最終診斷的參考，而非單純的一次基線數據。

接下來的問題是篩查人群的確定，NCCN的2015年肺癌篩查指南對肺癌篩查的人群的定義是：年齡大于55歲，吸煙大于30包年，且戒煙未超過15年的患者；或者年齡大于50歲，吸煙大于20包年并且有額外的肺癌危險因素如家族史、職業接觸史等，但不包括二手煙[2]。對于此模式能否在歐洲同樣開展，專家們也因地制宜地提出了不同的意見：英國肺癌篩查前(UKLS)試驗采用了利物浦項目的風險預測模型進行評估，該模型指出未來五年內有5%患肺癌風險的人群，而此結果顯示對年齡在60～75歲的高危人群中進行篩查更具有成本效益，但是這樣會使得部分55～59歲肺癌患者漏診[15]。對于中國而言，龐大的吸煙人群自然是肺癌篩查的重點，但是由于吸煙人群居高不下，吸二手煙的被動吸煙人群同樣具有罹患肺癌的風險，此類人群是否需要進行肺癌篩查？除此之外，大氣污染嚴重地區的居住人群、釋放有毒氣體的工業地區的職業人群及長期接觸生活有害氣體的人群，這些因素都是肺癌發病的危險因素，那這些人群是否需要進行肺癌篩查？這些在中國國情之下的問題可能需要國內專家進行進一步的商議和制定適用于我國的肺癌篩查人群的定義。

對于LDCT篩查的頻率也同樣存在著分歧，NCCN指南推薦每年一次LDCT進行肺癌篩查，而歐洲學者采用UKLS入選標準及NLST病死率數據的模型分析后，結果表明，在初始掃描之后，最具有成本效益的方案卻是每2年一次篩查，其降低病死率的風險比每年一次減少20%，但是仍然能夠大大降低病死率并且獲得成本效益[2,15]。對于我國而言，是遵循美國指南提出的頻率，還是學習歐洲國家，考慮到病人的成本效益及LDCT可能的輻射風險，選擇每2年或每3年一次的篩查頻率？我們需要做的，可能也是正確的入選標準結合適合的模型分析，以獲取最小風險及最大獲益為目的，從而得出結論。

最后，篩查出的病變如何進行鑒別？這對于患者而言可能是最重要的事，正確地判斷惡性病變可能為患者帶來福音，而過度診斷則大大增加病人的經濟和心理負擔。ACCP指南，NCCN指南及Fleishner 協會指出：重復篩查中結節的增長速度、結節的CT影像學特征以及臨床特征都可以幫助醫生對結節的良惡性進行判斷[16]。不難看出，這種判斷往往跟醫生的個人經驗具有密切的聯系，因此對于早期診斷率有一定的影響。因此，若能有量化的模型幫助進行客觀的分析和判斷，將會大大增加診斷的陽性率，從而提高早期診斷率。目前為止，臨床應用較多的Swensen和Gould模型，將前面所述的相關因素結合后量化，從而對患者的危險分層進行高、中、低危分類[17]。另外與NLST提出的測量結節直徑不同的是，歐洲的NELSON試驗提出CT三維構圖對肺部結節的體積進行監測，并且根據結節的數目能夠更好地判斷腫瘤的風險，這種評估方法在歐洲得到認可，并可以減少假陽性的結果[18-19]。近期美國放射協會的研究人員提出了一個基于NLST研究數據的新的疾病評估系統，可以對篩查研究中所發現的肺部疾病進行評分。這個類似于乳腺影像報告和數據系統(BI-RADS)的肺部影像報告和數據系統(Lung-RADS)同樣采用了0-4的評分法，隨著得分的增高而采取更加積極的篩查頻率及病灶性質檢查如PET/CT及組織活檢等。該系統可通過結節的大小、一致性，并與明確的腫瘤相比較，從而縮小目標的診斷范圍，使得假陽性率大大降低，從原先的1/4降至1/10，而假陽性率的降低在肺癌篩查中是至關重要的[19]。除影像學之外的血清學標志物也是肺癌篩查中的潛在輔助工具，最新的研究提示免疫通路中的C4d分子剪切產物可為無癥狀的個體預測肺癌發病風險，而一項聯合了7種自身抗體標記的組合血清學標志物(CAGE、GBU4-5、HER2、P53、c-myc、NY-ES0-1和MUC-1)檢測被證實可在肺癌中發揮預測作用，盡管敏感性偏低(非小細胞肺癌 40%，小細胞肺癌 55%)，但其特異性可高達93%，并且利用ELISA便可以檢測的便捷性也將會大大幫助其在臨床的應用[20]。除此之外，血清中的游離DNA、小干擾RNA、長鏈RNA也均是潛在的篩查工具。

中國的肺癌篩查尚存在著許多懸而未決的問題，但是肺癌篩查的應用和推廣應該是刻不容緩的。總之，癌癥發現越早，治愈的可能性越大，選擇肺癌早期篩查，采用根據新技術和數據進行更新得到的方案，可以提高早期肺癌的診斷率，然后合理的采用手術，可以明顯提高患者的生存率。

1 National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening[J]. N Engl J Med, 365(5): 395-409.

2 Wood DE, Kazerooni E, Baum SL, et al. Lung cancer screening, version 1.2015[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2015, 13(1): 23-34.

3 Bender E . Epidemiology: The dominant malignancy[J]. Nature, 513(7517): S2-S3.

4 支修益, 石遠凱, 于金明. 中國原發性肺癌診療規范(2015 年版)[J]. 中華腫瘤雜志，2015， 37 (1)：67-78.

5 Watson T. Environment: Breathing trouble[J]. Nature, 513(7517): S14-S15.

6 Subbaraman N. Public health: A burning issue[J]. Nature, 2014, 513(7517): S16-S17.

7 Retrouvey M, Patel Z, Shaves S. US Preventive Services Task Force CT Lung Cancer Screening Recommendations: Community Awareness and Perceptions[J]. J Am Coll Radiol, 2015, 12(1): 114-115.

8 de Koning HJ, Meza R, Plevritis SK, et al. (2014) Benefits and harms of computed tomography lung cancer screening strategies: a comparative modeling study for the U.S. Preventive Services Task Force[J]. Ann Intern Med, 2014, 160(5): 311-320.

9 Baldwin DR, Hansell DM, Duffy SW, et al. Lung cancer screening with low dose computed tomography[J]. BMJ, 2014, 348: g1970.

10 Gareen IF, Duan F, Greco EM, et al. Impact of lung cancer screening results on participant health-related quality of life and state anxiety in the National Lung Screening Trial[J]. Cancer, 2014, 120(21): 3401-3409.

11 Gierada DS, Pinsky P, Nath H, et al. Projected outcomes using different nodule sizes to define a positive CT lung cancer screening examination[J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(11): dju284.

12 Yankelevitz D. Point: Should Lung Cancer Screening by Chest CT be a Covered Benefit? Yes[J]. Chest, 2014, doi: 10.1378/chest.14-2812.

13 Gerber DE. Should family physicians routinely screen for lung cancer in high-risk populations? Yes: CT-based screening is complex but worthwhile[J]. Am Fam Physician, 2014, 90(2): 73B-74B.

14 Courtright K, Manaker S. Counterpoint: Should lung cancer screening by chest CT scan be a covered benefit? No[J]. Chest, 2014, doi: 10.1378/chest. 14-2815.

15 McRonald FE, Yadegarfar G, Baldwin DR, et al. The UK Lung Screen (UKLS): demographic profile of first 88,897 approaches provides recommendations for population screening[J]. Cancer Prev Res (Phila), 2014, 7(3): 362-371.

16 Asija A, Manickam R, Aronow WS, et al. Pulmonary nodule: a comprehensive review and update[J]. Hosp Pract (1995), 2014, 42(3): 7-16.

17 Krochmal R, Arias S, Yarmus L, et al. Diagnosis and management of pulmonary nodules[J]. Expert Rev Respir Med, 2014, 8(6): 677-691.

18 Horeweg N, van Rosmalen J, Heuvelmans MA, et al. Lung cancer probability in patients with CT-detected pulmonary nodules: a prespecified analysis of data from the NELSON trial of low-dose CT screening[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(12): 1332-1341.

19 Bourzac K. Diagnosis: Early warning system[J]. Nature, 513(7517): S4-S6.

20 Romanus D, Cardarella S, Cutler D, et al. Cost-effectiveness of multiplexed predictive biomarker screening in non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2015, [Epub ahead of print].

(本文編輯：張大春)

宋 勇，姚艷雯. 他山之石 可以攻玉: 論中國的肺癌篩查[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2015， 8(1)： 1-3.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.01.001

國家自然科學基金(81302032，81401903) 江蘇省重點疾病規范化診治基金(BL2013026)

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宋 勇，Email: yong_song6310@yahoo.com

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2015-01-23)