按峰效應分布容積及預期血藥濃度設置芬太尼負荷劑量復合丙泊酚全麻誘導的可行性臨床觀察

杜娟，朱學芳，陳高梅，徐中東，陳金紅，葉煒，姚盛來

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臨床研究

按峰效應分布容積及預期血藥濃度設置芬太尼負荷劑量復合丙泊酚全麻誘導的可行性臨床觀察

杜娟，朱學芳，陳高梅，徐中東，陳金紅，葉煒，姚盛來

目的 觀察按藥代動力學中效應室峰效應分布容積以及所設置的預期血藥濃度應用芬太尼負荷劑量行全麻誘導的可行性。方法 選取擬行腹腔鏡子宮切除術患者60例，ASA 分級I或II級，體質量指數(shù)(BMI)20.50～23.74 kg/m2，按數(shù)字法隨機分為A、B 2組，每組30例。A組按藥代動力學誘導時的芬太尼峰效應分布容積為75 L，并將芬太尼預期峰效應時的血藥濃度設定為4 μg/L，計算出芬太尼的誘導負荷劑量為4 μg/L×75=300 μg，稀釋為15 μg/ml后90 s注完，間隔2 min后，靜脈注射丙泊酚1.5 mg/kg，以2 mg/s的速度注完，意識消失或睫毛反射消失后靜脈注射琥珀膽堿1.5 mg/kg，肌松起效后氣管插管，接麻醉機控制呼吸。B組誘導用芬太尼劑量為5 μg/kg，其余均同A組。觀察誘導前(T0)，芬太尼注射完后、丙泊酚靜脈注射前(T1)，氣管插管前(T2)及插管后5 min(T3)等時段的HR、SBP、DBP、SpO2；以Ramsay評分(按6級)評定鎮(zhèn)靜情況；記錄在芬太尼注射期間及注射后呼吸抑制、嗆咳、惡心嘔吐和肌肉僵直等不良反應。結果 與T0比較，T2時A組、B組HR、SBP、DBP均明顯降低(P<0.05),T3時均明顯恢復，與T0比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),2組間各時點比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T0時2組患者Ramsay評分均為2分，T1時A組為(2.47±0.57)分，B組為(2.37±0.49)分，T2、T3時評分均>5分，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。A組發(fā)生不良反應5例(16.7%)，B組發(fā)生不良反應4例(13.3%)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 ASA I～II級，體質量指數(shù)在正常范圍的成人患者，手術時間2～3 h,麻醉誘導用300 μg的芬太尼是安全可行的，配伍適量丙泊酚有利于抑制誘導期心率、血壓的劇烈波動。

芬太尼；丙泊酚；全麻誘導；峰效應分布容積；血藥濃度

由于靜脈麻醉應用靶控輸注(TCI)技術有明顯優(yōu)點，在臨床麻醉中逐步被推廣。依據(jù)藥物代謝動力學原理，在臨床研究和實踐中，可將藥物濃度的靶控目標設置為效應室藥物濃度的標準，或以血漿藥物濃度為目標[1～3]，芬太尼復合丙泊酚是臨床常用的全身麻醉誘導藥物組合，并可施行TCI。然而，在不具備TCI及血藥濃度檢測條件時，能否在麻醉誘導中根據(jù)藥代動力學，設置效應室預期血藥濃度并計算出芬太尼的劑量，用人工控制輸注(MCI)的方法靜脈輸注，對臨床應用具有一定的指導意義。我們觀察了在芬太尼復合丙泊酚全麻誘導期間，未按體質量而是依據(jù)效應室峰值效應分布容積及預期血藥濃度，單次靜脈注射負荷劑量的芬太尼，并記錄循環(huán)、呼吸的變化及不良反應和鎮(zhèn)靜情況，具有一定的可行性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取擬行腹腔鏡子宮切除術患者60例，均無心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病，肝腎功能正常，無酗酒史及阿片類藥物濫用史，近期無服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛劑，預計無困難氣道。排除標準：雖術前預估無插管困難，但具體操作時一次插管未能成功或在30 s內未能完成插管操作的病例以及術中發(fā)現(xiàn)皮下氣腫或轉開腹手術患者。60例患者ASA分級I或II級，手術時間(123.6±9.2)min。按數(shù)字法隨機分為試驗組(A組)和對照組(B組)，每組30例。A組患者年齡(46.2±7.1)歲，身高(158.2±3.4)cm，體質量(57.6±7.2)kg，BMI(23.0±2.6)kg/m2；ASA分級I級18例，II級12例。B組患者年齡(47.8±3.4)歲，身高(159.0±3.2)cm，體質量(57.4±2.9)kg，BMI (22.8±2.9) kg/m2；ASA分級I級16例，II級14例。ASA分級為II級的患者術前血紅蛋白(Hb) 均<12 g/L。2組年齡、身高、體質量、BMI、ASA分級等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。入組患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 麻醉前30 min肌內注射苯巴比妥鈉0.1 g、阿托品0.5 mg，入手術室后開放上肢靜脈通路，輸入平衡液300～500 ml。邁瑞B(yǎng)ene View T5監(jiān)測儀(深圳邁瑞公司)常規(guī)監(jiān)測HR、ECG、SpO2，局麻下橈動脈穿刺測動脈血壓(ABP)，面罩吸氧，流量4 L/min。A組依據(jù)藥代動力學及靶控輸注的原理，誘導階段芬太尼所需要注射的負荷劑量，依據(jù)下列公式計算[4，5]：LD = CI×Vd(式中LD為負荷劑量，CI為預期效應室目標血藥濃度，Vd為效應室峰效應時的分布容積。A組將CI設定為4 μg/L，依藥代動力學，誘導時芬太尼峰效應分布容積為75 L[6，7]，按上述公式計算芬太尼(湖北宜昌人福藥業(yè)有限公司)誘導負荷劑量為4 μg/L×75L=300 μg，并用生理鹽水稀釋至20 ml，約90 s注完，間隔2 min后，靜脈注射丙泊酚(西安力邦藥業(yè)有限公司)1.5 mg/kg，以2 mg/s的速度注完，意識消失或睫毛反射消失后靜脈注射琥珀膽堿1.5 mg/kg，肌松起效后氣管插管(均由具有5年以上臨床經驗的醫(yī)師執(zhí)行)，行麻醉機控制呼吸。麻醉維持:泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1及瑞芬太尼0.1 μg·kg-1·min-1，間斷靜脈注射維庫溴胺維持肌松。氣腹期間適當調控呼吸機參數(shù)，維持CO2分壓在40～45 mm Hg,氣腹期間不超過60 mm Hg。B組誘導用芬太尼劑量仍按體質量(kg)計算。負荷劑量為5 μg/kg,其余均同A組。術畢待患者有微弱呼吸或輕微反應，靜脈注射新斯的明1 mg及阿托品0.5 mg拮抗肌松殘留作用。

1.3 觀測指標 (1) HR、SBP、DBP、SpO2：觀察誘導前(T0),芬太尼注射完后、丙泊酚靜脈注射前(T1),氣管插管前即刻(T2)，插管成功后5 min(T3)等時點的各指標。(2) Ramsay評分：在丙泊酚注射前用Ramsay評分(按6級)評定鎮(zhèn)靜情況, 1級：焦慮不安評1分； 2級：可合作評2分； 3級：淺睡眠，對聲音刺激反應靈敏評3分；4級：深睡眠，對聲音刺激反應遲鈍評4分；5級：對聲音刺激無反應評5分；6級：對疼痛刺激無反應評6分。其中2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5、6分鎮(zhèn)靜過度。(3)不良反應：芬太尼注射期間及注射后觀察發(fā)生嗆咳、惡心、嘔吐和肌肉僵直及患者呼吸抑制情況(即呼吸暫停15 s以上或未能按提醒指令作深呼吸作為呼吸抑制)。

2 結 果

2.1 HR、SBP、DBP、SpO2比較 與T0比較，在T2時點A組SBP、DBP、HR(t=2.61、2.11、2.38，P<0.05)，B組SBP、DBP、HR(t=3.46、2.54、3.37，P<0.05)均明顯降低，但2組之間比較則無明顯差異(t=0.56、0.04、0.30，P>0.05)。與T0時比較，2組T3時點SBP、DBP、HR均無顯著差異(A組：t=0.44、0.88、0.78，B組：t=1.56、1.10、1.74)，表明2組患者SBP、DBP及HR均明恢復至T0水平，2組之間比較亦無明顯差異(t=0.15、0.04、0.86，P>0.05)。2組的SpO2均在98.77%～99.23%范圍，各時點均無明顯變化(A組F=1.40；B組F=1.18，P>0.05)。見表1。

表1 2組患者不同時點血壓、心率及SpO2變化

注：與T0相比,aP<0.05

2.2 Ramsay評分比較 在誘導用藥前的T0時點2組患者均為2分；在T1時點Ramsay評分, A組為(2.47±0.57)分，其中2分17例，3分12例，4分1例；B組為(2.37±0.49)分，其中2分19例，3分11例；2組Ransay比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。T2及T3時點2組患者均進入全麻狀態(tài)，評分均>5分。

2.3 不良反應比較 2組在芬太尼注射期間及注射后均未發(fā)生呼吸抑制、肌肉僵直和惡心嘔吐，A組5例(16.7%)、B組4例(13.3%)發(fā)生嗆咳，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.72)。2組患者插管操作過程中，患者的下頜松弛，喉鏡顯露聲門亦無困難，均順利完成氣管內插管操作，誘導階段未用麻黃素、阿托品。2組所有患者在新斯的明、阿托品靜脈注射后，10 min內恢復呼吸，20 min內恢復意識；未用納洛酮，也未發(fā)生煩躁，蘇醒過程順利。

3 討 論

芬太尼是全麻中常用的阿片類鎮(zhèn)痛劑，脂溶性高，易跨過血—腦脊液屏障。腦組織血流豐富，在藥代動力學中芬太尼可按開放二室模式，對于芬太尼的分布，腦組織屬于中央室。按藥代動力學及靶控輸注的原理，設置適當?shù)念A期血藥濃度，應用相應劑量的芬太尼，復合適量的丙泊酚，并在效應部位達到峰效應時進行插管操作，有利于維持血流動力學的穩(wěn)定，使誘導更為平穩(wěn)。在麻醉誘導期預先應用臨床劑量的芬太尼并不影響單次注射丙泊酚的分布容積和清除率，也不影響丙泊酚的藥代動力學特性。誘導時芬太尼4 μg/kg對腦電雙頻譜指數(shù)(BIS)數(shù)值影響較少，是復合靶控輸注(TCI)丙泊酚誘導時的適合劑量[7～9]。

誘導階段給予負荷劑量的芬太尼，是按快速分布相主要分布在包括腦組織在內的中央室并發(fā)揮效應，而分布到肌肉、皮膚、脂肪、骨骼等周邊組織的芬太尼劑量有限。為了減小芬太尼分布的個體差異，我們采用BMI作為體質量指標，2組患者均在正常范圍。

誘導階段按效應室的分布容積，單次靜脈注射相關藥物的負荷劑量，在效應室達到峰值濃度時，藥物能夠發(fā)揮最大效應，有利于避免劑量不足的淺麻醉或劑量相對過大的深麻醉。按藥代動力學芬太尼單次靜脈注射后，效應室濃度達峰值時的分布容積成人為75 L[5，6]，A組設置預期血藥濃度為4 μg/L，按此計算，誘導時負荷劑量為300 μg,不再是傳統(tǒng)按體質量計算使用劑量,因按體質量計算的劑量，有時需要稀釋數(shù)次才能運到準確的劑量，其B組誘導時芬太尼劑量仍按傳統(tǒng)的體質量計算。通過比較各時點的血壓、心率、SpO2、Ramsay評分及藥物不良反應等指標，2組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示當患者一般情況較好時在全麻誘導階段芬太尼可不必再按體質量精確計算劑量。

在臨床用藥的實踐中，成人的用藥量，例如口服、肌內注射及部分靜脈注射的藥物，并非都是按體質量計算應用劑量。在A組患者的用藥模式下，體質量則作為一個變量在一定范圍內波動，該組患者的體質量是在(57.6±7.3) kg范圍內波動，在應用300 μg的劑量時，若按其體質量對劑量進行換算則芬太尼的劑量平均為4.16～7.04(5.2±0.7)μg/kg，與B組的應用劑量相類似。提示誘導階段用相同劑量的芬太尼對不同個體仍能夠在治療窗范圍內發(fā)揮相應的臨床效果。

有研究指出[10]，3～5 μg/kg芬太尼用量靜脈注射速度約為5 s,可明顯減慢心率，同時也降低血壓，并可能具有封頂效應,與增強迷走神經張力有關。有研究觀察到在其他誘導條件不變的情況下，患者的血流動力學不隨芬太尼劑量的變化而劇烈波動[11]。由于我們是將芬太尼稀釋后緩慢靜脈注射，時間為90 s, 可能是注射速度較慢，靜脈注射后2組患者均顯示對BP、HR影響不大,與誘導前比較變化無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在隨后的丙泊酚靜脈注射后，2組均顯示了對循環(huán)的抑制，與誘導前相比差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),提示對循環(huán)的影響主要與丙泊酚作用相關,但持續(xù)時間短暫，在插管后5 min的時點，已基本恢復，與誘導前差異已無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

按藥代動力學，由于芬太尼靜脈注射后分布到達中央室發(fā)揮峰效應的時間比丙泊酚滯后約2 min。為了使兩藥在中央室均達到峰效應時進行插管操作。2組患者均在芬太尼靜脈注射后2 min再靜脈注射丙泊酚，為了加強抑制循環(huán)應激反應的效果，符合藥代動力學及靶控輸注的原理,有研究表明[12～14], 誘導時靜脈注射芬太尼5 μg/kg，可持續(xù)鎮(zhèn)痛達4 h以上，對于2～3 h的手術可不必追加芬太尼，鎮(zhèn)痛作用常延續(xù)術后，也不會引起引起呼吸系統(tǒng)的問題。本研究2組患者術畢蘇醒順利，也未出現(xiàn)芬太尼停用后的痛敏現(xiàn)象，與芬太尼續(xù)鎮(zhèn)痛作用有關。

芬太尼對意識雖無明顯影響，但達一定劑量后可具有鎮(zhèn)靜作用，在注射完芬太尼后2 min ，2組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評分均在2～4分，2組之間比較無明顯差異，其鎮(zhèn)靜程度滿意并能按指令作深呼吸，2組未見明顯呼吸抑制，在面罩吸氧條件下也未發(fā)現(xiàn)SpO2下降，這可能與芬太尼作用尚未到峰效應及面罩持續(xù)吸氧有關,也無需特殊處理[15，16]。發(fā)生嗆咳者與近期患感冒有關，機制不詳，2組無顯著差異，但由于嗆咳均發(fā)生在芬太尼靜脈注射的開始階段，對呼吸及其后的作用并無影響，2組均未見惡心、嘔吐及肌僵直病例。其后丙泊酚的靜脈注射漸漸進入全麻狀態(tài)。

本觀察均為女性患者，脂肪成分普遍較男性多，對芬太尼脂溶性高，在進入穩(wěn)態(tài)分布時會產生一定影響，但在開始的誘導階段是否影響其分布，在性別之間是否存在差異，尚需進一步探討。

綜上所述，ASA 分級I或II級、體質量指數(shù)在正常范圍經腹腔鏡子宮切除術的患者，手術時間2～3 h,在全麻誘導這一特定階段，芬太尼的劑量可以無需再按體質量精確計算，可按設置4 μg/ L的中央室峰效應時的血藥濃度及峰效應容積用300 μg的劑量是安全可行的, 與應用5 μg/kg劑量誘導效果相當。配伍適量丙泊酚有利于抑制誘導期血壓、心率的劇烈波動,術畢蘇醒過程順利。

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223300 江蘇省淮安市淮陰醫(yī)院麻醉科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.026

2014-10-30)