雷公藤多苷片輔治原發(fā)性膜性腎病的療效及對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

馮四平，王治國(guó)，安文軍，張席軍

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論著·臨床

雷公藤多苷片輔治原發(fā)性膜性腎病的療效及對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

馮四平，王治國(guó)，安文軍，張席軍

目的 觀察雷公藤多苷片輔助治療原發(fā)性膜性腎病(IMN)的療效及對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。方法 選取2012年6月—2014年7月接受治療的IMN患者240例，按入院順序隨機(jī)分為2組，對(duì)照組120例采用小劑量激素等綜合治療方案，觀察組120例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用雷公藤多苷片治療(20 mg口服，3次/d)。隨訪6個(gè)月，觀察對(duì)比2組療效及不良反應(yīng)，測(cè)定2組24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)以及三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)含量，并檢查2組患者治療前后血漿中組織纖溶酶原激活因子(t-PA)、I型纖溶酶原激活因子抑制因子(PAI-I)以及內(nèi)皮素-I(ET-I)水平。結(jié)果 觀察組總有效率為87.50%，明顯高于對(duì)照組的54.17%(χ2=32.27，P<0.05)。治療后2組24 h尿蛋白、TC、TG明顯低于治療前，而Alb高于治療前(P<0.05)；且觀察組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組治療后PAI-I和ET-I均明顯降低，t-PA明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組治療前后t-PA、PAI-I、ET-I等3項(xiàng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后比較差異亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 雷公藤多苷片輔助治療IMN安全有效，能夠改善凝血纖溶系統(tǒng)以及保護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮功能。

原發(fā)性膜性腎病；雷公藤多苷片；療效；凝血纖溶系統(tǒng)；內(nèi)皮細(xì)胞功能

原發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)多見于中老年男性，是成人腎病綜合征的常見病因，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。典型病理特點(diǎn)為免疫復(fù)合物沉積在腎臟上皮下，腎小球毛細(xì)血管袢增厚。臨床表現(xiàn)以大量蛋白尿、低蛋白血癥為主，伴明顯代謝紊亂。IMN一直是腎臟病治療的難點(diǎn)，迄今為止仍無公認(rèn)有效的治療措施。雷公藤多苷是雷公藤的提取物，其在多種腎小球疾病的治療中療效顯著，具有較強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)，且不良反應(yīng)少[1]。為此，現(xiàn)觀察雷公藤多苷片輔助治療IMN的療效及對(duì)凝血纖溶系統(tǒng)、內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，旨在為臨床治療方案的選擇提供理論依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年6月—2014年7月經(jīng)我院治療的IMN患者240例，其中男150例，女90例，年齡18～66(45.7±10.3)歲。240例患者按入院順序隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組120例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入本研究患者對(duì)所患疾病及治療方案均有了解，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：IMN患者均經(jīng)腎活檢病理證實(shí)[2]；收縮壓>150 mm Hg，舒張壓>100 mm Hg；其他心血管疾病包括：高血脂、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心律失常。腎小管間質(zhì)病變程度根據(jù)間質(zhì)纖維化病變程度進(jìn)行分度，輕度<25%，中度25%～50%，重度>50%；病理分期I～I(xiàn)II期；尿蛋白定量>3.5 g/d，血清白蛋白(Alb)<30 g/L，血清肌酐(SCr)<15 mg/L(132.6 μmol/L)，血清肌酐清除率(CCr)≥90 ml/·min-1·1.73m-2；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)治療3個(gè)月仍無效者。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月接受過細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑等藥物治療；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎病毒感染、腫瘤等疾病，并排除有機(jī)溶劑、重金屬中毒、非固醇類抗炎藥物等所致的膜性腎病；伴發(fā)嚴(yán)重心功能不全、重度感染、肝腎功能障礙以及內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)等并發(fā)癥。

1.3 治療方法 對(duì)照組：采用低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，避免劇烈活動(dòng)，保持良好心情。小劑量醋酸潑尼松片(天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司生產(chǎn))0.5 mg·kg-1·d-1口服，最大劑量30 mg/d，8周后每2周隔日減量5 mg，逐步減量至6個(gè)月后維持在10 mg/d。另外給予抗血小板聚集、保護(hù)胃黏膜、補(bǔ)鈣、降脂等對(duì)癥治療，根據(jù)病情應(yīng)用利尿、抗感染等治療。觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然藥物有限公司生產(chǎn))20 mg口服，每天3次。療程均為6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 每月隨訪1次，共隨訪6個(gè)月。治療前及治療6個(gè)月，分別測(cè)定2組血脂、Alb、24 h尿蛋白定量、肝腎功能。具體的觀察指標(biāo)包括：24 h尿蛋白定量、Alb、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。取患者尿液，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)24 h尿蛋白定量，方法為免疫比濁法；用真空采血管采取2組患者空腹靜脈血標(biāo)本，采用全自動(dòng)生化分析儀(雅培AEROSET，試劑由北京中生公司提供)測(cè)定Alb、TC、TG、ALT及AST，其中Alb采用溴甲酚綠比色法測(cè)定，TC、TG采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定，ALT及AST采用IFCC法。檢驗(yàn)方法嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。并檢查2組患者治療前后血漿中組織纖溶酶原激活因子(t-PA)、I型纖溶酶原激活因子抑制因子(PAI-I)以及內(nèi)皮素-I(ET-I)水平。t-PA、PAI-I、ET-I檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。ELISA試劑盒均購(gòu)自上海凱博生化試劑有限公司，檢驗(yàn)方法嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]完全緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定量<0.3 g/24 h，Alb> 30 g/L、腎功能檢測(cè)結(jié)果正常；顯著緩解：臨床癥狀消失，尿蛋白定量<1.5 g/24 h，Alb較前顯著升高，腎功能檢測(cè)結(jié)果正常。部分緩解：臨床癥狀減輕，尿蛋白定量仍>1.5 g/24 h，但較前下降50%以上，Alb雖然較前升高，但仍<30 g/L，腎功能檢測(cè)結(jié)果正常；無效：臨床癥狀未改善，24 h尿蛋白定量下降不明顯，腎功能異常。總有效率=完全緩解率+顯著緩解率。

表1 2組臨床資料比較

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 隨訪6個(gè)月，觀察組完全緩解率、總有效率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組療效比較 [例(%)]

2.2 相關(guān)指標(biāo)比較 治療前24 h尿蛋白定量、Alb、TC以及TG含量2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.45～2.41，P>0.05)；與治療前比較，治療后2組24 h尿蛋白定量、TC、TG水平均低于治療前、Alb含量均高于治療前(P<0.05)；觀察組上述指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ALT、AST治療前后2組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3 t-PA、PAI-I、ET-I比較 與治療前比較，觀察組治療后t-PA明顯升高、PAI-I和ET-I均明顯降低(P<0.05)；對(duì)照組治療前后t-PA、PAI-I、ET-I比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且治療后觀察組t-PA明顯高于對(duì)照組，PAI-I和ET-I明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后t-PA、PAI-I、ET-I水平

注：與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05

2.4 不良反應(yīng) 用藥后對(duì)照組空腹血糖升高2例，醋酸潑尼松減量后恢復(fù)正常;上呼吸道感染3例，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。觀察組出現(xiàn)一過性惡心、嘔吐5例、食欲下降2例，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)正常。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.2% vs. 5.8%，χ2=0.35，P>0.05)。

3 討 論

膜性腎病是成人腎病綜合征的常見原因，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者多見，發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為上皮側(cè)原位免疫復(fù)合物形成和膜攻擊復(fù)合物C5b-9的形成是造成局部組織損傷的原因[4]；后者常見因系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎病毒感染、惡性腫瘤、藥物或毒物等繼發(fā)原因引起。IMN病程進(jìn)展復(fù)雜多變，反復(fù)發(fā)作，雖然也可以自行緩解，但遠(yuǎn)期完全緩解率并不高，對(duì)未經(jīng)治療的膜性腎病患者隨訪10～20年，其中50%～60%的患者進(jìn)展至終末期腎病[5～7]，備受臨床關(guān)注。

IMN主要臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥，而雷公藤多苷片能抑制多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生[8]，抑制免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)沉積，減輕腎小球炎性反應(yīng)，改善腎小球?yàn)V過膜的通透性，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的凋亡，清除氧自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制系膜細(xì)胞增生，從而起到減少尿蛋白、血尿的作用[9～11]。研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng),成年人IMN患者血壓、總膽固醇及低密度脂蛋白均明顯增高，因此降低患者血脂水平也是治療的關(guān)鍵[12～15]。

IMN常伴有高血壓、高血脂以及代謝紊亂，患者血液流變異常，微循環(huán)障礙，凝血纖溶系統(tǒng)及內(nèi)皮細(xì)胞功能也存在異常，t-PA和PAI-I是纖溶系統(tǒng)中極為重要的活性物質(zhì)，t-PA來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，具有溶解血管內(nèi)血栓的作用，PAI-I與t-PA結(jié)合可使PAI-I失去活性，從而抑制纖溶系統(tǒng)的活性[16]。說明雷公藤多苷片可有效改善患者纖溶系統(tǒng)異常。ET-1系由腎小管分泌，其降解和重吸收均在腎小管，ET-1對(duì)血管具有強(qiáng)大的收縮作用，尤其是腎血管對(duì)其反應(yīng)尤為敏感，因此尿中ET-1水平是腎臟受損的一個(gè)重要標(biāo)志，ET-1增高可促進(jìn)腎臟血管的收縮，使腎血流量減少，加重腎臟的缺血缺氧性損壞[17]。

目前對(duì)IMN的最佳治療方案仍存在爭(zhēng)議。單純口服類固醇激素治療對(duì)誘導(dǎo)緩解或保護(hù)腎功能均無明顯效果，并不能改變IMN患者的長(zhǎng)期預(yù)后[18]。而采用雷公藤多苷片輔助治療IMN可在臨床取得較好的療效[19，20]。劉志紅等[11]的研究也顯示，雷公藤多苷片能有效減少膜性腎病患者蛋白尿，聯(lián)合激素治療療效明顯高于單用雷公藤多苷片治療，且患者耐受性好，不良反應(yīng)少。

表3 2組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組治療后比較，aP<0.05

總之，雷公藤多苷片輔助治療IMN安全有效，能夠改善凝血纖溶系統(tǒng)以及保護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮功能，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Tripterygium wilfordii glycosides in treatment of idiopathic membranous nephropathy and effect on the coagulation fibrinolytic system and endothelial cell function

FENGSiping*,WANGZhiguo,ANWenjun,ZHANGXijun.*DepartmentofPharmacy,thePeople’sHospitalofYanan,ShanxiProvince,Yanan716000,China

Objective To observe the effect of tripterygium glycosides tablet adjuvant treatment of idiopathic membranous nephropathy (IMN) and the impact on blood coagulation fibrinolysis system and endothelial cells’ function.Methods From 2012 June to 2014 July, 240 IMN patients were randomly divided into 2 groups according to hospitalization order,120 cases in the control group

small dose of hormone and other comprehensive treatment, the observation group of 120 cases based on the treatment of control group, also received tripterygium wilfordii glycoside tablet (2 mg by oral,3 times/d). Follow up of 6 months, and the adverse reactions of 2 groups were observed and the curative effect of 2 groups were compared, 24 h urine protein, serum albumin (Alb), total cholesterol (TC) and three acyl glycerides (TG), alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST) levels were measured, and before and after treatment, plasma tissue plasminogen activator (t-PA), I type plasminogen activator inhibitor (PAI-I) and endothelin-1 (ET-1) level were checked in the 2 groups.Results Total effective rate of observation group was 87.50%, which was significantly higher than that of control group’s 54.17% (χ2=32.27,P<0.05). After treatment, 24 h urine protein TC, TG in the 2 groups were significantly lower than that before treatment, while Alb was higher than that before treatment; observation group were better than those in control group (P<0.05). The observation group after treatment, PAI-I and ET-1 were decreased, t-PA was increased significantly (P<0.05), before and after treatment in control group, t-PA, PAI-I, ET-1 did not show significant differences (P>0.05), after treatment, the 2 groups also showed statistically significant differences (P<0.05).Conclusion Tripterygium wilfordii glycosides tablet adjuvant therapy for IMN is safe and effective, and can improve the coagulation fibrinolysis system and protect endothelial cell function.

Idiopathic membranous nephropathy; Tripterygium wilfordii;Curative effect;Coagulation fibrindytic system;Endothelial cell function

716000 陜西省延安市人民醫(yī)院藥劑科(馮四平)，腎內(nèi)科(王治國(guó)、安文軍、張席軍)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.009

2014-11-08)