大劑量阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者行PCI術(shù)再灌注后ET、NO、slCAM-1及hs-CRP的影響

解金紅，陳玉善，羅明華，王賀，邱承杰，董文杰

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論著·臨床

大劑量阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死患者行PCI術(shù)再灌注后ET、NO、slCAM-1及hs-CRP的影響

解金紅，陳玉善，羅明華，王賀，邱承杰，董文杰

目的 觀察大劑量阿托伐他汀對(duì)急性心肌梗死(AMI)患者冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(slCAM-1)及高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂的影響。方法 選擇2012年9月—2014年9月確診為AMI并成功行PCI術(shù)的患者113例，按數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組58例、治療組55例，2組患者均常規(guī)抗凝、抗血小板，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)藥物，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀20 mg口服，治療組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀40 mg口服。2組患者均于入院即刻、術(shù)后1、30 d時(shí)測(cè)定外周血NO、ET-1、slCAM-1、hs-CRP水平及血脂水平。觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)于炎性指標(biāo)、內(nèi)皮功能及血脂的影響。結(jié)果 與治療前比較，2組治療30 d ET-1、slCAM-1、hs-CRP及血脂水平降低(P<0.05)，NO水平升高(P<0.05)。且治療30 d時(shí)，治療組較對(duì)照組比較變化更為顯著(P<0.05)。2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 阿托伐他汀可以降低AMI患者PCI術(shù)再灌注后炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，大劑量的阿托伐他汀較常規(guī)劑量效應(yīng)強(qiáng)，且無明顯不良反應(yīng)。

心肌梗死，急性；冠狀動(dòng)脈介入；內(nèi)皮功能；阿托伐他汀

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動(dòng)脈突然閉塞，血流中斷，心肌因嚴(yán)重的持久性缺血而發(fā)生的壞死。不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的血栓是發(fā)生AMI的病理基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮功能會(huì)直接影響粥樣硬化斑塊的形成[1]。患者再灌注治療后常發(fā)生“慢血流”或“無復(fù)流”現(xiàn)象，即心外膜血流恢復(fù)正常而末梢組織水平灌注很差。目前無復(fù)流的機(jī)制尚未明確，但微循環(huán)障礙可能起著重要作用，而微循環(huán)障礙的實(shí)質(zhì)是內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。他汀類降脂藥物除了降脂以外還具有減輕炎性反應(yīng)，穩(wěn)定血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌增殖，抑制血小板聚集等作用?，F(xiàn)觀察較大劑量阿托伐他汀對(duì)于AMI患者成功施行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年9月—2014年9月診斷為冠心病、急性ST段抬高型心肌梗死并急診行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)并成功行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)患者113例，男67例，女46例，年齡34～77(53.3±26.7)歲。將患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組55例及對(duì)照組58例，2組患者性別、年齡、吸煙、合并糖尿病、高血壓、罪犯血管、梗死部位、發(fā)病到球囊擴(kuò)張時(shí)間等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合國(guó)際通用的急性ST段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病<12 h或>12 h但仍有缺血性胸痛患者。(2)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少1支冠狀動(dòng)脈閉塞或次全閉塞，閉塞血管直徑≥3.0 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：有出血性腦血管意外史或6個(gè)月內(nèi)有缺血性腦血管意外史(包括短暫性腦缺血發(fā)作)者；不能耐受抗血小板治療；活動(dòng)性內(nèi)臟出血；嚴(yán)重肝腎功能損傷；既往已長(zhǎng)期服用調(diào)脂藥物。

1.3 治療方法 所有患者均給予常規(guī)治療，明確診斷后急診給予腸溶阿司匹林片0.3 g嚼服，氯吡格雷片600 mg口服，或替格瑞洛片180 mg口服；急診行冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果給予血栓抽吸術(shù)，必要時(shí)行球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù)，術(shù)后2組患者復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影均達(dá)到TIMI 2～3級(jí)；對(duì)于急診冠狀動(dòng)脈介入治療時(shí)僅行血栓抽吸術(shù)但未行支架置入術(shù)的患者均于10 d后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，根據(jù)冠狀動(dòng)脈血管狹窄情況行冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張加支架置入術(shù)(冠狀動(dòng)脈血管狹窄>75%)。所有患者均給予腸溶阿司匹林片0.1 g,每天1次，氯吡格雷片75 mg，每天早晨1次，或替格瑞洛片90 mg口服，早、晚各1次；同時(shí)常規(guī)給予糾正心功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)藥物(ACEI類、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等)及對(duì)癥處理。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀(美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn))20 mg口服，每晚1次；治療組患者給予阿托伐他汀40 mg口服，每晚1次。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(slCAM-1)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血脂測(cè)定： 所有患者均于入院后即刻、術(shù)后1 d及治療后30 d采取晨空腹靜脈血,檢測(cè)肝腎功能、總膽固醇(TC)、高脂血癥(TG)、低密度脂蛋白—膽固醇(LDL-C)、心肌酶及NO、ET-1、slCAM-1、hs-CRP水平。血漿NO水平用硝酸還原法測(cè)定(試劑盒由南京建成生物工程研究所提供)，ET-1試劑盒購(gòu)于美國(guó)ADL公司；取血清采用ELISA法檢測(cè)hs-CRP(試劑盒購(gòu)自上海亞波生物科技有限公司)、slCAM-1(試劑盒購(gòu)自上海博谷生物科技有限公司)。上述指標(biāo)檢測(cè)操作步驟均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.4.2 不良事件發(fā)生率： 主要觀察2組患者肝功能、肌酶水平、出血并發(fā)癥及MACE事件發(fā)生率。出血事件按GUSTO 出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷[1]:(1)嚴(yán)重或威脅生命的出血: 顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血; (2)中度出血: 需要輸血，但不導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)受損的出血;(3)輕微出血: 不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血。MACE事件主要觀察2組患者住院期間再梗死、靶血管重建、腦卒中、死亡等事件發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用F檢驗(yàn)，2組比較用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者一般資料比較

注：LAD.左前降支；LCX.左回旋支；RCA.右冠狀動(dòng)脈

2 結(jié) 果

2.1 NO、ET-1、sICAM-1、hs-CRP、血脂水平的改變 術(shù)前2組患者NO、ET-1、sICAM-1、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。與術(shù)前比較，2組患者術(shù)后30 d ET-1、sICAM-1、hs-CRP及TC、LDL-C、TG水平顯著降低，NO水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組較對(duì)照組降低更為顯著(t=20.658、2.302、11.123、1.982、5.090、1.625、-6.677，P均<0.05)。見表2。

2.2 不良事件比較 對(duì)照組患者發(fā)生肝功能損傷3例(5.2%)，輕微出血4例(6.9%)，30天MACE事件2例(3.4%)；治療組患者發(fā)生肝功能損傷3例(5.5%)，輕微出血5例(9.1%)，30天MACE事件2例(3.4%)，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.008、0.211、0.005，P均>0.05)。

3 討 論

血小板激活和聚集功能增強(qiáng)在急性心肌梗死斑塊破裂后血栓形成過程中起到至關(guān)重要的作用。斑塊破裂后，內(nèi)皮下基質(zhì)(膠原及組織因子) 暴露于血液，誘發(fā)血小板黏附、聚集[2，3]。急診PCI主要通過球囊和/或支架的機(jī)械擠壓，解除冠狀動(dòng)脈的阻塞和狹窄，使冠狀動(dòng)脈恢復(fù)血流。PCI可導(dǎo)致各種圍術(shù)期事件，例如冠狀動(dòng)脈夾層、主要的冠狀動(dòng)脈或分支血管閉塞、慢血流或無復(fù)流、末梢血管栓塞、微血管堵塞等，是影響心肌梗死患者預(yù)后的關(guān)鍵問題。上述現(xiàn)象的發(fā)生主要與微血管痙攣、栓塞、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損密切相關(guān)[4，5]。目前有多項(xiàng)研究表明AMI患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象和血栓負(fù)荷重、多形核白細(xì)胞黏、血小板的激活、ET增多等多種因素有關(guān)[6～8]。

血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及生命活動(dòng)正常方面起關(guān)鍵作用[9],血管內(nèi)皮功能缺陷將會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[10]。而內(nèi)皮功能紊亂的主要機(jī)制是內(nèi)皮一氧化氮合酶的穩(wěn)定性下降[11]。內(nèi)源性NO可舒張血管，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)血管的緊張度、血管通透性、抑制血小板聚集和黏附，能在防止血栓形成和血管痙攣等方面發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)血管生長(zhǎng)因子，促進(jìn)血管新生等[12]。內(nèi)皮素不僅是一種強(qiáng)有力的縮血管物質(zhì), 而且是一個(gè)重要的促凝、抗纖溶因子[13]，ET可激活血小板, 增強(qiáng)血小板的聚集、黏附反應(yīng), 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞t-PA及PAI的釋放。ET-1 的生理作用與 NO 正好相反，在生 物學(xué)效應(yīng)方面二者相互拮抗、相互調(diào)節(jié)，維持正常 的血管舒縮功能[14]。

CRP可以促進(jìn)血管局部黏附因子的表達(dá)，降低血管內(nèi)皮一氧化氮的生物利用，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)和血栓形成。有研究表明血清 hs-CRP 水平與冠心病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。sICAM-1等黏附分子增加而導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、聚集，是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要分子機(jī)制之一。sICAM-1介導(dǎo)的白細(xì)胞黏附可以削弱斑塊纖維帽，加大斑塊裂隙，促進(jìn)斑塊破裂及血栓形成，還可使白細(xì)胞直接浸潤(rùn)心肌細(xì)胞，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)造成心肌細(xì)胞損傷[16]，他汀類藥物除了具有調(diào)脂作用外，還有以下幾個(gè)方面：改善血管內(nèi)皮功能,誘導(dǎo)一氧化氮合成；非特異性抗炎作用：抑制炎性細(xì)胞的活化以及泡沫細(xì)胞形成，減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)等，稱為他汀的“多效性”[17，18]。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀可以上調(diào)eNOS活性、使NO分泌增多，同時(shí)減輕氧化應(yīng)激，改善血管內(nèi)皮功能[19，20]。

本研究中AMI患者急診PCI后血漿ET-1 水平升高和 NO 含量下降，均提示血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管的舒縮功能障礙，有利于血栓形成和誘發(fā)心肌缺血、缺氧的發(fā)生。AMI患者血中sICAM-1、hs-CRP水平均顯著增高，提示患者炎性反應(yīng)強(qiáng)烈，內(nèi)皮功能損害，處于高凝、應(yīng)激狀態(tài)，雖然冠狀動(dòng)脈造影顯示罪犯血管已恢復(fù)血流，但心肌末梢組織不能得到有效灌注，導(dǎo)致出現(xiàn)急性期并發(fā)癥增多，心臟不良事件發(fā)生率高，心臟擴(kuò)大，遠(yuǎn)期預(yù)后差等后果。本研究發(fā)現(xiàn)，20 mg阿托伐他汀和40 mg阿托伐他汀均可以顯著降低AMI成功施行PCI患者sICAM-1、NO、hs-CRP水平，減輕炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，而且較大劑量阿托伐他汀可以更大程度上降低上述指標(biāo)，改善血管內(nèi)皮功能，降低血脂水平。

表2 2組患者NO、ET、slCAM-1、hs-CRP、血脂變化

注：與術(shù)前比較，aP<0.05；與術(shù)后1 d比較，bP<0.05;與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，cP<0.05

2組患者在肝損傷、肌損傷方面無明顯差異，提示應(yīng)用40 mg阿托伐他汀并不增加不良反應(yīng)，2組患者30 d MACE事件無顯著差異，考慮一是樣本量較小，二是因?yàn)楸狙芯咳脒x患者均是在發(fā)病12 h內(nèi)成功實(shí)行PCI術(shù)，開通了梗死相關(guān)血管。對(duì)于在急診PCI術(shù)中應(yīng)用血栓抽吸導(dǎo)管抽吸血栓后重復(fù)造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈狹窄為臨界病變患者，均強(qiáng)化抗凝抗血小板藥物治療，在10 d后均重復(fù)冠狀動(dòng)脈造影，依據(jù)冠狀動(dòng)脈狹窄情況，必要時(shí)行光學(xué)相干斷層檢查觀察冠狀動(dòng)脈狹窄情況及斑塊性質(zhì)，來決定是否行支架植入術(shù)，一方面可以減少支架植入數(shù)量，另一方面也可以指導(dǎo)患者用藥。同時(shí)也提示對(duì)于AMI患者，提示早期識(shí)別，盡早開通梗死相關(guān)血管，早期給于抗血小板藥物及調(diào)脂藥物對(duì)于挽救患者生命、減少近期及遠(yuǎn)期心臟不良事件至關(guān)重要。對(duì)于有指南及文獻(xiàn)報(bào)道推薦更大劑量他汀藥物治療，如80 mg阿托伐他汀能否進(jìn)一步穩(wěn)定血管內(nèi)皮，降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心血管事件以及患者對(duì)于大劑量他汀的耐受性方面還需要進(jìn)一步研究。

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Effect of high dose atorvastatin on endothelial function in patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention

XIEJinhong,CHENYushan,LUOMinghua,WANGHe,QIUChengjie,DONGWenjie.DepartmentofCardiovascularMedicine,TheFirstAffiliatedHospitalofHenanTCMUniversity,Henan,Zhengzhou450000,China

Correspondingauthor:CHENYushan,E-mail:rain13633711226@126.com

Objective To observe the effects of high dose atorvastatin on enodthelin-1 (ET-1), nitric oxide (NO), soluble intercellular adhesion molecule 1 (slCAM-1) and high sensitive C reactive protein (hs-CRP), blood lipid in acute myocardial infarction (AMI) patients with percutnaeous coronary intervention (PCI).Methods From September 2012 to September 2014, 113 patients with AMI after PCI were randomly divided into control group (58 cases) and treatment group (55 cases), 2 groups were treated with routine anticoagulation, antiplatelet, reverse ventricular remodeling drugs, control group based on the conventional therapy added atorvastatin 20 mg orally, the patients in the treatment group were treated with atorvastatin 40 mg orally on the basis of conventional therapy. 2 groups of patients at the immediate and after 1, 30 d admission, peripheral blood NO, ET-1, slCAM-1, hs-CRP level and blood lipid level were determined. Observed the effect of different doses of atorvastatin on inflammatory markers, endothelial function and blood lipid.Results Compared with before treatment, after 30 d’s treatment, ET-1, slCAM-1, hs-CRP and lipid levels were decreased in both of the 2 groups (P<0.05), level of NO were elevated. And at 30 d’s treatment, these indices in the treatment group were more significant than the control group (P<0.05). No statistically significant differences of adverse reactions were found in the 2 groups (P>0.05).Conclusion Atorvastatin can decrease the inflammatory reaction of reperfusion after PCI in AMI patients, improve endothelial function, high dose of atorvastatin has more obvious effect than the conventional dose and no obvious adverse reaction were found.

Myocardial infarction,acute ;Percutaneous coronary intervention; Endothelial function; Atorvastatin

河南省教育廳科技重點(diǎn)項(xiàng)目(No.14A320051)； 河南省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)(No.13IRTSTHN012)； 鄭州市科技 創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(No.121PCXTD520)

450000 鄭州，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心臟中心

陳玉善，E-mail:rain13633711226@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.002

2014-12-02)