微炎性反應狀態與慢性腎臟病的相關性研究

張雙艷，趙鑫，王梅紅，桑曉紅，李素華

論著·臨床

微炎性反應狀態與慢性腎臟病的相關性研究

張雙艷，趙鑫，王梅紅，桑曉紅，李素華

目的 探討微炎性反應狀態與慢性腎臟病(CKD)的相關性。方法 2013年12月—2014年8月調查新疆墨玉縣維吾爾族人群3 418名，其中CKD患者198例，作為CKD組；健康體檢者1 512名，隨機抽取194名為健康對照組。對所有的研究對象進行常規體檢、問卷調查及檢測IL-6、TNF-α、TGF-β、hs-CRP等炎性指標。結果 CKD組體質量、腰圍、臀圍、TG、TC、DBP、SBP、BMI均大于健康對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)，eGFR低于健康對照組(P<0.05)。CKD組IL-6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β水平均高于健康對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。相關性分析表明，CKD組患者eGFR與IL-6、體質量、BMI均呈負相關(B=-0.802、-1.540、-3.688，P<0.05)。結論 hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β等炎性因子可能參與慢性腎臟病的發生與進展，因此臨床中除控制體質量、改善代謝、控制血壓，監測并減輕患者體內微炎性程度水平對改善CKD預后同樣有重要意義。

腎臟病，慢性；炎性因子；微炎性反應

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)發病率呈逐年上升趨勢，調查結果顯示，我國18歲以上的成年人群中CKD的患病率為10．8%[1]。CKD患者隨著腎功能的減退而出現微炎性狀態，hs-CRP等炎性反應指標是目前公認的一種全身微炎性反應標志物[2]。本文旨在探討微炎性反應狀態在CKD中的作用,為臨床延緩CKD進展和改善患者的預后提供思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年12月—2014年8月調查新疆墨玉縣維吾爾族人群3 418例，其中CKD患者198例，男120例，女78例，平均年齡(55.4±12.7)歲。CKD 1期58例，CKD 2期72例，CKD 3期36例，CKD 4期32例。CKD診斷標準參照KDOQI指南[3]，CKD是指經過腎活檢或檢測腎損傷標志物證實的腎臟損傷，或腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-11．73 m-2，持續時間≥3個月；有或無腎損傷證據。CKD 1 期：eGFR≥90 ml·min-11.73 m-2；CKD 2 期：60 ml·min-11. 73 m-2≤eGFR<90 ml· min-11. 73 m-2；CKD 3期：30 ml·min-11. 73 m-2≤eGFR<60 ml·min-11.73 m-2；CKD 4期：15 ml·min-11.73 m-2≤eGFR< 30 ml·min-11.73 m-2；CKD 5期：eGFR< 15 ml·min-11.73 m-2。腎臟損傷的標志物包括白蛋白尿、尿試紙條或尿沉渣檢查異常或腎臟影像學檢查異常。從健康體檢中隨機抽取194例為健康對照組，男114例，女80例，年齡20～80(55.5±12.5)歲。排除標準：(1)近3個月有感染病史；(2)有明確病因的慢性腎臟病患者，不包括腎性高血壓；(3)終末期腎病患者；(4)糖尿病；(5)6個月內快速進展的高血壓或惡性高血壓；(6)嚴重心腦血管事件；(7)近3個月有手術史；(8)惡性腫瘤患者。2組受試者均自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.2 病史采集及體格檢查 采用問卷調查研究對象的性別、年齡、生活方式、生活習慣及既往病史等，進行常規的身高、體質量測定，30 min內禁煙、咖啡。安靜環境下測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，連續測3次，間隔至少30 s，取平均值。計算BMI、腰臀比等。

1.3 檢測指標與方法 采用免疫比濁法測定hs-CRP，最低監測濃度為0.2 mg/L，采用放射免疫法測定IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉化生長因子(TGF-β)，最低監測濃度分別為2、8、150 pg/ml。采集清晨清潔中段尿，離心后-70°凍存，空腹狀態下采集靜脈血，現場離心分離血漿，-20°凍存后集中檢測血生化[包括電解質及腎功能、肝功能、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)等],血尿常規，尿微量白蛋白(免疫比濁法)、尿肌酐(苦味酸法)，計算eGFR、BMI、腰臀比，eGFR使用苦味酸法計算，公式：GFR=175×SCr(mg/dl)-1.234×年齡-0.179(女×0.79)。

2 結 果

2.1 2組研究對象臨床資料比較 2組研究對象性別、年齡、身高、腰臀比無明顯差異，CKD組體質量、腰圍、臀圍、BMI、TG、TC、DBP、SBP均大于健康對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)，eGFR低于健康對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組研究對象的臨床資料

2.2 2組對象各項炎性指標之間的比較 CKD組IL-6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β水平均高于健康對照組，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

注：TNF-α、TGF-β不符合正態分布，用中位數表示，使用秩和檢驗方法

2.3 CKD組eGFR值與相關變量之間的關系 以eGFR為因變量，TGF-β、TNF-α、hs-CRP、IL-6、體質量、BMI為自變量，用逐步回歸篩選變量，結果顯示CKD患者eGFR與IL-6、體質量、BMI呈負相關。見表3。

表3 CKD患者eGFR值與相關變量之間的關系

3 討 論

CKD患者隨著腎功能的減退，機體出現慢性的全身炎性反應，表現為循環hs-CRP等炎性急性時相反應物增多和腫瘤壞死α(TNF-α)等單核巨噬細胞衍生的細胞因子水平持續低度增高，有學者稱其為“微炎性反應狀態”[3]。其生物學作用包括與單核巨噬細胞、血管內皮細胞和平滑肌細胞上相應的受體結合激活細胞，介導炎性反應，如上調黏附分子，誘導趨化因子產生，募集并激活循環單核細胞等炎性細胞。激活補體經典途徑，并通過相應的受體和補體受體活化單核巨噬細胞，促進炎性反應擴大[4～7]。炎性反應是腎間質纖維化的啟動因子和病理基礎,腎小管上皮細胞在各種致病因素作用下受損活化,表達釋放趨化因子和生長因子,吸引炎性細胞浸潤,分泌大量細胞外基質(ECM),繼而呈隱匿而累積性的細胞過度凋亡,導致腎小管萎縮缺失,是造成小管間質纖維化、腎功能進行性下降的主要原因。炎性反應是導致和加重腎小管間質纖維化,促進CKD進展的主要原因。

本研究發現，CKD組hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β均高于對健康照組，提示CKD患者普遍存在微炎性狀態，與有關研究報道結論一致[3]，提示hs-CRP等炎性指標作為一種重要的促炎介質有可能參與CKD進展的發生。hs-CRP可誘導腎小球系膜細胞產生活性氧,促進單核細胞趨化蛋白-1表達,并可刺激遠端腎小管上皮細胞激活MAPK轉導通路,誘導合成分泌趨化因子RANTES,提示hs-CRP具有活化損傷腎固有細胞的作用。同時hs-CRP可刺激近端腎小管上皮細胞分泌TGF-β,直接刺激腎小管上皮細胞過度表達ECM,從而導致腎小管纖維化、腎功能下降。相關研究結果提示hs-CRP具有活化腎固有細胞的促炎性作用[8～12]。IL-6是一種促炎性反應因子，可激活并促進B淋巴細胞的增殖分化、白細胞的募集，并可誘導肝臟產生hs-CRP等急性期反應蛋白[13～15]。

本研究提示IL-6、體質量、BMI是CKD患者eGFR的影響因素。有研究指出隨著CKD進展，超重或肥胖的患者更易進入終末期[16],本研究結論與其相符，可能與體質量偏胖患者腎臟脂肪含量的增加，體質量增加，體積增大，腎小管、腎小球的基底膜常有明顯的脂肪滴沉著，腎小球也變得肥大，其局灶性腎小球硬化的發病率較正常人明顯升高有關。謝愷慶等[17]研究指出CKD患者IL-6隨著腎功能的惡化而進行性升高，本研究與其結論相同。

有研究報道CKD患者血漿hs-CRP濃度與腎小球濾過率呈明顯負相關，提示hs-CRP作為一種重要的促炎介質有可能參與CKD進展[6]，我們的研究結果提示hs-CRP與eGFR沒有明顯的相關性，可能與本研究納入CKD早期患者較多有關，同時也有研究報道，即使血漿hs-CRP濃度是腎小球濾過率降低的獨立因素，但有些患者血漿hs-CRP濃度從腹透階段才開始明顯升高[18]，我們還需后續的大樣本前瞻性隊列研究來證實hs-CRP與CKD進展的相關性。

綜上所述，CKD患者血漿hs-CRP、TNF-α、TGF-β、IL-6水平顯著增加，表明hs-CRP、IL-6本身作為一種重要的促炎介質可能參與CKD進展的發生。體質量、BMI、血壓等是影響患者微炎性狀態的因素，也是CKD進展的危險因素。臨床中除控制體質量、改善代謝、控制血壓，監測并減輕患者體內微炎性因子水平對改善CKD預后同樣有重要意義。由于本研究可能存在的一些問題：試驗設計為橫斷面研究中的抽樣調查，缺乏隨訪資料，樣本量較少，CKD 1期及CKD 2期患者明顯多于CKD 3期及CKD 4期患者。CKD患者eGFR與IL- 6、hs-CRP、TNF-α、TGF-β的相關性還有待進一步研究。

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A correlation study of micro inflammatory state and chronic kidney disease

ZHANGShuangyan,ZHAOXin,WANGMeihong,SANGXiaohong,LISuhua.DepartmentofNephropathy,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Correspondingauthor:LISuhua,E-mail:3097698461@qq.com

Objective To investigate the relationship between the state of inflammation and chronic kidney disease (CKD).Methods From December 2013 to August 2014, investigated population of Moyu County in Xinjiang Uygur (n=3 418), including 198 cases of patients with CKD,as the CKD group; health examination of 1 512 cases, and randomly selected 194 healthy cases from them as the control group. Routine examination of all subjects, questionnaire survey and determination of IL-6 and TNF-alpha, TGF-beta, hs-CRP inflammatory markers were performed.Results In the CKD group, body mass, waist circumference, hip circumference, TG, TC, DBP, SBP, BMI were higher than those of healthy control group, the difference was statistically significant (P<0.05),eGFR was lower than that of the normal control group (P<0.05). CKD group’s IL-6, hs-CRP, TNF-alpha, TGF-beta level were higher than those in healthy control group, the differences were statistically significant (P<0.05).Correlation analysis showed that eGFR was negatively correlated with IL-6,body weight and BMI in CKD group(B=-0.082,-1.540,3.688,P<0.05).Conclusion The levels of serum hs-CRP, IL-6 and TNF-alpha, TGF-beta and inflammatory cytokines may be involved in the occurrence and development of chronic kidney disease, so control body weight, improve metabolism, control blood pressure, monitor and mitigate micro inflammatory level to improve the prognosis of patients with CKD also has important significance.

Kidney disease,chronic; Inflammatory factor; Micro inflammatory response

新疆維吾爾自治區自然科學基金(No.2013211A091)

830054 烏魯木齊，新疆醫科大學第一附屬醫院腎病科

李素華，E-mail:3097698461@qq.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.11.009

2015-04-14)