僵人綜合征中西醫結合治療1例

盧曉惠 張麗萍

僵人綜合征（stiff-person syndrome，SPS）是一種罕見的神經免疫性疾病，主要表現為肢體肌肉反復發作性痛性痙攣、進行性軸向強直及姿勢步態障礙。血清抗GDA 抗體陽性，肌電圖檢查提示安靜狀態下持續的主動肌與拮抗肌的運動單位活動。其發病機制尚不明確，目前認為與自身抗原的產生、副腫瘤等因素相關。本病尚無根治方法，及早治療對本病的控制至關重要，本文回顧分析1 例 SPS 中西醫結合治療效果。

1 臨床資料

患者男，40 歲，既往診斷高脂血癥，有吸煙及飲酒史，家族史無特殊。該患者在2020 年9 月長時間駕車后出現行走時腰痛明顯，臥位、坐位緩解。當地醫院進行腰椎磁共振檢查，提示腰椎間盤膨出，但脊髓未見受壓，隨后患者腰痛范圍上下擴大，頻率增加，半年內出現發作性下肢痙攣、疼痛，逐漸加重的腰腹部及下肢僵硬，伴彎腰、步基增寬的姿勢步態異常，這種情況在情緒緊張時容易誘發。2021 年7 月患者于北京協和醫院就診，體格檢查過程中患者行走時軀干前屈，步基增寬，在醫師觸摸腰大肌、腹肌、腹股溝區域時出現肌肉緊張，其余體格檢查無明顯異常。患者進一步行相關檢查，血清及腦脊液GAD 抗體、Amphiphysin 抗體均無特殊，腦脊液常規、腦脊液生化，寡克隆區帶均為陰性，肌電圖提示主動肌及拮抗肌MUAP 同時發放，結合患者癥狀、體征及相關檢查最終診斷SPS。于北京協和醫院住院期間患者治療經過：①輸注免疫球蛋白（0.4 g/kg），②口服潑尼松60 mg，1 次/d，輔以氯硝西泮（早、中、晚各2 mg，睡前3 mg）、巴氯芬15 mg，1 次/d。2021 年9 月14 患者出院后按照醋酸潑尼松龍60 mg，每兩周減5 mg，減量至10 mg 維持治療，氯硝西泮、巴氯芬用法用量同住院。經上述治療后他仍有腹部及下肢疼痛、僵硬等癥狀。2022 年5 月3 日氯硝西泮已經加量至4 mg，4 次/d，巴氯芬加至20 mg，3 次/d，甲潑尼龍10 mg，1 次/d，但患者仍有難以忍受的腰痛反復發作，腰痛、痙攣發作頻率依舊較高。在提升藥物劑量后短時間內癥狀可以得到緩解，但在1～2 周后就會出現藥效降低的情況。在藥物加量后患者常還伴隨難以忍受的藥物副作用（記憶力減退、肢體乏力、情緒緊張）。2022 年5 月3 日，患者首次就診于浙江省中醫院裘昌林教授。初診時患者呈寬基屈曲步態，腰背屈曲，在觸壓患者腰腹部時，出現肌肉緊張，進而姿勢步態障礙加重，行走需攙扶。患者腰痛發作頻繁，情緒緊張時、久坐后可誘發，除這些主要癥狀之外還伴隨焦慮、記憶力減退、睡眠障礙、乏力感，排尿障礙。根據患者筋骨肌肉痙攣，僵硬主癥，中醫辨病為—痙病。發作性肢體肌肉僵硬，伴腰腿痛，容易出汗，睡眠不佳，喜涼怕熱，情緒焦慮，舌偏紫，舌下瘀筋，苔根薄膩，脈象弦細的體征，中醫辨證為肝腎陰虛，痰瘀互結證。因此中醫藥以補益肝腎法、化痰除濕法。為基本治療方法，并根據治療方法制定出適合該為患者的草藥處方。處方：熟地15 g，山茱萸12 g，牛膝15 g，全蝎6 g，蘄蛇9 g，僵蠶15 g，石菖蒲15 g，炒白芍15 g，半夏9 g，制膽星9 g，地龍6 g，蜂房5 g，蟬衣9 g，葛根15 g，五味子6 g，共5 劑，1 劑/d，分2 次溫服。方中熟地、萸肉、牛膝補益肝腎，強腰膝，治其肝腎虧虛之病本；白芍養血柔筋止痛，全蝎、蘄蛇、地龍等蟲類藥物活血通絡，石菖蒲、半夏、膽南星化痰除濕祛病之標。諸藥合用，共湊補肝益腎，舒筋活絡之功。服用中藥制劑2 周后患者在自行驅車20 公里仍會出現腰痛，但發作頻率減少且在情緒緊張、僵硬方面得到緩解，因此患者依從性很高，繼續配合中醫藥治療。截止2022 年9 月5 日患者西藥用量以降至氯硝西泮1 mg，3 次/d，強的松5 mg，1 次/d，巴氯芬劑量減少至5 mg，2 次/d，患者已能正常健身，出行不坐輪椅，僅在疲勞后出現彎腰。至2022 年12 月13 日患者已聯合中醫藥治療超過半年，在治療期間患者活動耐量增加，腰痛、肌肉僵硬、痙攣發作減少，西藥用量下降。

2 討論

SPS 是以軀軸及下肢肌肉進行性強直，反復痛性痙攣進而逐漸出現姿勢步態障礙的神經系統自身免疫性疾病。本病常被誤診、漏診，根據HADAVI 等［1］調查報告指出該病在英國普通人群中的發病率約1/100 萬，女性發病率約為男性2倍，亞洲及其他地區發病率暫無相關報道。根據患者臨床表現，SPS 臨床分型主要為典型和變異型，其中變異型包括節段性SPS、伴強直和肌陣攣的進行性腦脊髓炎、SPS-plus 以及副腫瘤性SPS［2］。由于痛性痙攣、進行性僵硬的臨床表現具有特異性，可能是不同疾病的病程表現，因此目前將這一組表現的神經免疫性疾病稱為僵人綜合征譜系障礙（stiff person syndrome spectrum disorders，SPSD），其中典型的SPS 最常見，占70%，其次為SPS-plus，占12%～30%［3］。

SPS 的免疫機制尚不明確，目前已鑒定出6 種相關性自身抗原，由于SPS 是一種罕見疾病，大多數研究都集中在GAD65抗體與GlyR 抗體［4］。在一項包含121 例具有SPSD 臨床特征的免疫學調查中，GAD65 抗體陽性占43.0%，GlyR 抗體占19.8%，抗體陰性占33.1%，其他抗體陽性占4.1%［4］。GDA的生理功能是將谷氨酸脫羧為中樞神經系統內的主要抑制性神經遞質——γ-氨基丁酸（GABA）。由于突觸囊泡分泌過程中GAD 抗原的暴露，誘導機體產生GAD 抗體，該抗體與GABA 能神經元神經末梢的GAD 發生免疫反應，導致GABA合成減少及轉運障礙，從而引起肌肉持續性興奮［5］。目前研究主要認為自身抗原引起該病的主要機制是這些參與阻礙抑制性神經遞質的傳遞［1］。此外，SPS 也可能是肺癌、乳腺癌、胸腺癌的副腫瘤表現［6］。

SPS 的診斷需要進行綜合評估，越接近以下癥狀者越要高度懷疑：①四肢和中樞肌（軀干）的肌肉僵硬，突出表現在腹部和胸腰椎旁；②肌肉持續協同收縮，臨床和電生理學證實；③由意外噪音、觸覺刺激或情緒不安引起的陣發性痙攣；④沒有任何其他可解釋僵硬和僵硬的神經系統疾病；⑤免疫學檢查提示GAD（65）抗體陽性；⑥苯二氮卓類治療有效［7-8］。目前對于 SPS 的治療主要包括對癥治療、免疫治療、手術及康復理療。對癥治療主要在于抑制神經肌肉興奮性，控制痙攣與緩解疼痛，因此以鎮靜類、抗癲癇類及止痛藥為主。藥物的免疫調節主要包括激素、他克莫司、環磷酰胺等。其他調節免疫的措施有靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換。激素初始治療常為大劑量沖擊治療，500 mg/d 靜脈輸注，5 d 后改為口服100 mg/d 并逐漸減量至10 mg/d，6 周內療效穩定者維持治療至少＞1 年。靜脈注射免疫球蛋白：成人總劑量以0.4 g/kg 計算，以5 d 為1 個療程，效果可維持達1 年［9］。對于藥物治療無效且癥狀加重的SPS 患者，血漿置換可能是有效的輔助治療［10］。研究認為，針灸也能緩解患者癥狀［11］。局部注射肉毒素，可通過抑制乙酰膽堿的釋放，改善癥狀，但應該從小劑量開始，預防并發癥［12］。鞘內注射巴氯芬可快速、有效緩解僵直、痙攣，但可能導致自主神經功能減退，需謹慎使用［13］。

目前認為及早治療對SPS 患者活動能力的保持至關重要，較多患者盡管結合了多種對癥和免疫療法，仍會出現癥狀反復甚至殘疾［2］。本例患者提示中醫藥對于SPS 治療是有效的，中西醫結合治療或為更多的SPS 患者提供新的治療思路。