消化道重建術后維生素D研究進展

羅金龍綜述，姜淮蕪審校

（1瀘州醫學院附屬醫院普通外科，四川瀘州646000；2綿陽四0四醫院腹部外科，四川綿陽621000）

消化道重建術后維生素D研究進展

羅金龍綜述，姜淮蕪審校

（1瀘州醫學院附屬醫院普通外科，四川瀘州646000；2綿陽四0四醫院腹部外科，四川綿陽621000）

維生素D是一種人體必需的脂溶性維生素，為固醇類衍生物，主要以兩種形式存在：維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇)。人體維生素D主要有兩種來源：一是人皮膚中的7-脫氫膽固醇在紫外線照射下，轉變為膽鈣化醇，即維生素D3；二是通過飲食攝入，包括動物肝臟、蛋類、乳類，而植物中的麥角固醇經過紫外線照射后轉變為維生素D2，其主要與脂肪一起在空腸、回腸被吸收，膽汁、胰液等消化液有助于維生素D吸收。維生素D2及維生素D3均無生物活性，兩者在血液中與維生素D結合蛋白相結合（vitamin D binding proteins，VDBP），經血流作用轉運至肝臟，經過25-羥化酶作用轉化為25-羥膽骨化醇[25（OH）D]，后者在腎臟經1-α-羥化酶作用，轉變為具有很強生物活性的1α，25-二羥膽骨化醇[1α,25（OH）2D]，并通過血液循環運送至全身發揮生物學作用[1]。

血清25（OH）D是目前公認衡量人體維生素D狀況的生物學指標[2]。多數專家認為，血清25（OH）D水平＜20 ng/ mL為維生素D缺乏，血清25（OH）D在20～29 ng/ml為維生素D不足、25（OH）D≥30 ng/mL為維生素D充足[3]。維生素D不足發生率大約在30%～50%，全球約10億人存在維生素D缺乏或不足[4]。Michel等調查估計，肥胖手術后，維生素D缺乏發生率甚至可能達到96.7%[5]。可見人群中維生素D缺乏普遍存在，特別是消化道手術后，維生素D缺乏明顯增加。本文將就維生素D生物學作用及其在消化道手術后維生素D代謝情況作一綜述。

1 維生素D生物學作用

1.1 調節鈣、磷代謝

維生素D的主要作用是調節鈣、磷代謝，促進腸道鈣磷吸收，維持血鈣和血磷的平衡[6]。研究顯示，沒有維生素D，人體只能從食物中吸收10%～15%的鈣和60%的磷。相反1,25（OH）2D能夠使腸道吸收鈣、磷提高至30%～40%，80%[7]。研究認為，維生素D調節鈣、磷吸收的主要機制包括：1,25（OH）2D通過與腸道壁內VDR結合，促使鈣、磷在腸道的主動吸收、轉運；促進近曲小管對鈣、磷的重吸收，升高血鈣、血磷；刺激破骨細胞，使骨鹽溶解，重吸收鈣、磷，維持血鈣、血磷正常[8]。

1.2 促進骨骼生長

維生素D在促進骨骼生長，維持骨骼健康中的作用已得到公認。兒童時期維生素D缺乏，會導致佝僂病，成年后維生素D缺乏可能導致骨軟化及骨質疏松。維生素D促進骨骼生長，維持骨骼健康的主要機制：維生素D3能夠通過增加鈣磷在小腸吸收從而促進骨的鈣化[6-8]；1,25（OH）2D可通過增加成骨細胞數量、提高成骨細胞活性從而促進骨骼生長[9]；另外，1,25（OH）2D對甲狀旁腺激素（PTH）的直接抑制作用及胃腸道鈣吸收增加對PTH的間接抑制，減少骨丟失[10]；使Ca2+通過骨細胞膜進入骨組織，促進骨鹽沉積，促進骨的鈣化[11]。

1.3 調節免疫功能

長期以來，人們對于維生素D的認識主要集中在鈣、磷及骨代謝方面。隨著研究深入，在淋巴細胞、胸腺、甲狀腺等免疫細胞中發現維生素D受體（vitamin D receptor，VDR），開闊了維生素D在免疫調節中的認識。研究發現，維生素D主要通過調節免疫細胞的增殖、分化，誘導炎癥因子及免疫球蛋白表達實現對免疫系統的調節[12]。維生素D對免疫系統的起到雙向調節作用：一方面可以通過促進免疫細胞抗菌肽和防御素合成增強免疫功能[13]；另一方面，還可以通過調節免疫細胞表面的模式識別受體表達和免疫細胞合成CYP24，抑制炎癥因子表達，防止過度炎癥反應[14]。其主要作用機制為：1, 25（OH）2D促進外周血中單核細胞向巨噬細胞分化，同時可加強單核/巨噬細胞的結合、吞噬、殺滅病原維生素的作用,同時也可刺激巨噬細胞生成免疫抑制劑前列腺素E2，并且能抑制巨噬細胞分泌炎癥因子和趨化因子，調節免疫平衡[15]；維生素D可以通過上調toll樣受體（toll-like receptor，TLR）2/1，誘導抗菌肽的表達，進而增強吞噬細胞殺死病原菌的作用,同時也可通過下調TLR2、TLR4、TLR9表達，抑制單核-巨噬細胞的抗原提呈作用[15-16]；1,25（OH）2D可通過抑制輔助型T細胞（help T cell，Th）1產生，促進Th2的產生，抑制淋巴細胞增殖，降低免疫反應；也可抑制IL-17基因轉錄，降低血清IL-17水平，抑制其活性，減輕免疫反應；增加血液中調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）數量，抑制過度的免疫反應；抑制B細胞增殖和免疫球蛋白的生成，延遲B細胞前體向漿細胞的分化，調節免疫反應[17]。

1.4 抑制腫瘤生長

研究顯示，維生素D缺乏與多種腫瘤發生顯著相關，如前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、鱗狀細胞癌等[18]。進一步研究發現，1,25（OH）2D及維生素D類似物還具有顯著抗癌作用[19]。1α,25(OH)2D及維生素D類似物發揮抗腫瘤作用主要通過VDR介導的信號通路實現：通過調控腫瘤細胞的細胞周期進行的，抑制GO/G1期向S期轉化，抑制腫瘤細胞增殖；抑制腫瘤血管生成，調節多種參與腫瘤侵襲和轉移的分子，抑制腫瘤侵襲、轉移；誘導腫瘤細胞自噬，抑制腫瘤細胞生長通過多種途徑誘導腫瘤細胞凋亡[20]。

至2007年，Kristin[21]等提出維生素D信號通路可能是潛在的抗腫瘤治療途徑之一的觀點以來，越來越多的研究致力于維生素D作為預防和治療腫瘤藥物的開發。也有大量研究顯示，在聯合化療藥物抗腫瘤治療中的積極作用。但對于其作為藥物運用及其類似物在使用劑量、藥物代謝動力學、藥物效應動力學研究仍較少。但不可否認其作為抗腫瘤治療中的應用前景，圖1。

圖1 維生素D代謝及作用

2 減肥手術消化道重建方式與患者維生素D變化的研究

消化道重建術后患者存在不同程度營養不良，主要以維生素D、蛋白質、鈣、鐵、維生素B12尤為明顯[22]。而目前對于術后維生素D缺乏仍未取得足夠重視，使較多患者疏于治療，甚至導致嚴重的并發癥。

2.1 不同消化道重建術后維生素D代謝中的初步分析

Hamoui發現[23]維生素D缺乏與消化道重建術式選擇明顯相關。相同的是，帕納拉斯等總結行腹腔鏡可調節胃束帶術（laparoscopic adjustable gastric banding,LAGB）和sleeve胃切除術（sleeve gastrectomy，SG）患者術后維生素D缺乏情況明顯低于Roux-en-Y胃旁路術（Roux-en-Y gastric bypass, RYGB）、膽胰分流術（Biliopancreatic Diversion，BPD）和十二指腸開關術（Duodenal Switch，DS）[24],以BPD/DS尤為明顯。而在BPD患者術后維生素D缺乏情況的分析中發現，保留較長共同通路的患者術后維生素D缺乏情況相對于短共同通路者更輕（100 cm vs 75 cm）。Michel等比較45例RYGB術后、55例SG術后患者維生素D狀況，發現術后1、3、6、12月，經十二指腸重建的SG術后患者明顯高于曠置十二指腸功能的RYGB術后患者，其差異有統計學意義[5]。而Moore等在對消化道重建術后患者維生素有效補充量分析顯示，11例保留十二指腸功能重建術后患者外源性維生素D需求也明顯低于12例曠置十二指腸功能的重建術后患者[25]。

眾所周知，維生素D的吸收主要在小腸，尤以小腸上端吸收最多（80%）。經十二指腸的重建方式，由于保留了消化道順應性，故食物仍經過小腸上端，較大程度的發揮了上段小腸的功能，促進維生素D在上段小腸的吸收，減輕術后維生素D的缺乏。且食物通過十二指腸，保留了食物對十二指腸的刺激作用，反射性的引起消化液的分泌及胃腸道蠕動，使食物更充分的分解，促進維生素D的消化、吸收，故術后維生素D缺乏相對較輕。而未保留十二指腸功能的BPD/DS手術，膽胰支與距離回盲瓣50 cm處的回腸吻合，曠置了大部分胃、十二指腸、空腸和部分近端回腸，故術后維生素D缺乏較嚴重。提示保持消化道解剖及生理結構的連續性，可以減輕術后維生素D缺乏,圖2。

圖2 不同消化道重建術后維生素D缺乏情況及補充劑量

2.2 不同消化道重建術后影響維生素D代謝的可能機制

目前消化道重建術后維生素D的研究主要集中在減肥手術中。減肥手術主要有兩大類：一類為限制性手術，包括胃束帶術、袖狀胃切除術等，其主要通過縮小胃容量減少進食量而達到減肥目的；另一類為吸收不良手術，如胃旁路術、膽胰分流術等，其主要通過人為改變消化道結構，減少營養吸收達到減肥效果。可見兩類手術均可能導致維生素D等營養物質吸收減少[5]。研究認為術后維生素D缺乏可能機制：限制性手術后，患者進食量減少，維生素D補充不足；吸收不良性手術導致小腸吸收面積減少，維生素D在腸道吸收減少；消化道生理結構改變，導致膽鹽與攝入脂肪不能充分混合，使脂肪吸收減少，導致維生素D吸收減少；胃腸道術后可能存在脂肪瀉，影響維生素D吸收；胃迷走神經損害，使膽、胰液分泌減少，限制維生素D吸收；肥胖或者術后，皮下脂肪減少，維生素D貯藏減少；術后患者體弱，戶外活動不足，7-脫氫膽固醇轉化減少。

3 消化道重建方式評價及期望

維生素D在人體生理病理過程中扮演著重要作用，維生素D應作為評價消化道重建術后患者生存及生活質量的重要指標。且應該對消化道重建術后患者維生素D情況進行密切監測，并給予合理的補充。

胃癌切除術后，在達到腫瘤根治的基礎上，較好的消化道重建方式可有效提高患者生存質量[26]。而至Billroth式手術至今的100多年時間里，消化道重建術式已達70余種。但目前仍無一種公認的標準術式。究其原因，受限于科技發展水平，對于消化道重建方式對于胃腸道生理、病理功能的改變未完全認識，術后也無統一、全面及合理的評價方式。而對于在我院行胃癌根治術的患者，經不同消化道重建術后維生素D缺乏情況前期研究，以及對于今年來相關文獻總結發現，經十二指腸行消化道重建的患者術后維生素D的缺乏明顯較低，切術后需要維生素D的補充劑量明顯較少。故我們認為胃癌切除術后行消化道重建的患者應該盡量保留十二指腸的生理作用，以及上段小腸的吸收功能。

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（2014-11-20收稿）

作者投稿系統http∶//xb.lzmc.edu.cn/

R730

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.02.026

羅金龍（1987-），男，碩士研究生，E-mail：royism@163.com