有效肝血流量對慢加急性肝功能衰竭短期預后評估

吳婧 倪鎏達 張懿 江甫柱 孫雙雙 程明亮 傅青春 陳成偉

急性肝功能衰竭(ALF)是臨床常見的嚴重肝臟疾病的癥候群之一，預后差，病死率高。我國主要的病因是病毒性肝炎，同時酒精和藥物導致的急性肝功能衰竭也在不斷增加［1］。肝移植是目前國際上公認治療肝衰竭最有效的方法［2］，但由于肝源短缺，因此目前仍主要采取內科綜合治療，對于ALF患者預后評估無論是對肝移植患者的選擇還是在內科治療過程中對病情的判斷均尤為重要。有效肝血流量(EHBF)受到肝實際血流狀況和肝細胞功能狀況的影響，本研究主要是評估EHBF對慢加急性肝功能衰竭(ACLF)患者的短期(3個月)預后價值。

資料和方法

一、病例選擇

63例為解放軍第85醫院肝病中心、感染病區2011年至2013年收治的ACLF患者，男性47例，女性16例，年齡20～75歲，平均年齡為(43.4±17.6)歲。所有病例符合《肝衰竭診療指南》［3］中ACLF診斷標準，其中慢性乙型肝炎60例、自身免疫性肝炎3例。按療效分死亡組和生存組，死亡組定義為在3個月內病情惡化自動出院或死亡，生存組定義為在3個月內病情好轉、肝功能改善或好轉出院者。

二、觀察指標

在確診ACLF后24 h內采用脈搏染料光密度法測定肝EHBF、吲哚菁綠15分鐘滯留率(ICGR15)，同時記錄 ALT、AST、TBil、DBil、Alb、GGT、ALP、PA、PT、PTA、INR等，隨訪期限為自患者明確診斷之日起3個月。

三、主要儀器和試劑

EHBF的檢測應用日本光電工業株式會社研究開發的DDG 3300K分析儀及配套分析軟件。注射用吲哚菁綠由遼寧丹東醫創藥業有限責任公司生產，操作按照DDC3300K分析儀說明書進行。

四、預測模型及評分方法

(一)KCH標準 KCH標準對于非醋氨酚導致的急性肝衰竭，凝血酶原時間PT＞100 s(或INR＞6.5)或同時滿足以下五條中任意三項:年齡＜10歲或＞40歲;PT ＞50 s(或 INR ＞3.5);血清 TBil＞300 μmol/L;病因為非甲非乙型肝炎、弗烷、特異性藥物反應及wilson病;自黃疸發生到出現肝性腦病的時間大于7 d;提示預后不良，需行肝移植，醋氨酚導致的急性肝衰竭預后不良的標準為:動脈血pH＜7.3或者同時合并以下表現:Ⅲ級以上的肝性腦病、血肌酐 ＞300 μmol/L、PT ＞50 s(或 INR ＞6.5)［4］;

(二)CTP評分標準見表1。

表1 CTP 評分標準［5］

(三)MELD及衍生評分系統 MELD=3.8×In［TBil(mg/dl)］+11.2 × In(INR)+9.6 × In［Cr(mg/dl)］+6.4X病因(病因:淤膽性或酒精性為0，其他為 1)，最終結果取整數［6］;MELD －Na分值 =［0.025 ×MELD ×(140-Na)］+140MELD － ICG=MELD-1.26 ×(45-ICG)+［0.031 × MELD(45-ICG)］+45［7］。

五、統計方法

采用IBM SPSS 19.0軟件，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，相關性分析采用Spearman等級相關檢驗，單因素變量的危險因素用COX回歸分析;EHBF及各種模型對患者短期預后評估的準確率用受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)來衡量，根據ROC曲線各點對應的靈敏度和誤判率求得Youden指數(靈敏度+特異性-1)的最大值，確定慢加急性肝功能衰竭患者生存與否的最佳臨界值(截斷點)，分別以EHBF、ICG15和MELD評分的截斷點來預測患者3個月的預后，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、隨訪結果

63例ACLF患者中死亡21例，存活42例。

二、EHBF與肝功能評估指標的相關性

EHBF 與 ALT、AST、TBil、DBil、Alb、GGT、ALP、PT、PTA、INR 相關性見表2。

表2 EHBF與肝功能評估指標的相關性

三、預后相關因素分析

以是否存活為變量，評估以下因素:年齡、性別、腹水、電解質紊亂、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、AST、ALT、TBil、DBil、PALB、Alb、GGT、ALP、Cr、Na、WBC、RBC、HGB、PLT、PTA、INR、AFP、ICGK、ICGR15、ICGT1/2、EHBF等，獲得與預后相關的單因素分別為年齡、肝性腦病、AST、Alb、ALP、PT、PTA、INR、ICGK、ICGR15、EHBF等。見表3。

表3 預后相關因素

四、ACLF預后指標ROC曲線

EHBF、ICGR15、MELD 評分、KCH 標準和 CTP分級對ACLF 3個月預后預測的ROC曲線下面積(圖1)，分別為 0.669(95%CI:0.539 ～ 0.782)、0.641(95%CI:0.583 ～ 0.818)、0.711(95%CI:0.510 ～0.758)、0.581(95%CI:0.495 ～ 0.738)和 0.554(95%CI:0.458 ～0.722)，EHBF、ICGR15、MELD 三者之間差異無統計學意義，但均優于KCH標準及CTP分級(P ＜0.05)。

圖1 ACLF預后指標ROC曲線

五、ROC曲線截斷值對預后預測價值

ROC曲線截斷值對預后預測價值見表4，當EHBF截斷值為0.221時，敏感度為81%，特異度為50%，Youden指數(靈敏度 +特異度-1)為最大;按EHBF截斷值分組，當EHBF≤0.221時，病死率為44.7%;當 EHBF ＞0.221 時，病死率為 16%(χ2=5.6，P=0.018)。當 MELD截斷值為24.25時，靈敏度為85.7%，特異度為 59.5% ，Youden指數最大。按MELD=24.25分為兩組，當 MELD≤24.25時，病死率為10.7%;當 MELD ＞ 24.25 時，病死率為51.4%(χ2=11.6，P=0.007);當 ICGR15 截斷值為 46.5 時，靈敏度為85.7%，特異度45.2% ，Youden指數為最大。按 ICGR15=46.5時分為兩組，當 ICGR15≤46.5 時，病死率為13.6%;當ICGR15＞46.5時，病死率為43.9%(χ2=5.9，P=0.015)。

表4 EHBF、MELD、和ICGR15截斷值 預測價值

六、ACLF死亡組和生存組EHBF值、ICG15值和MELD評分比較

追蹤比較死亡組和生存組EHBF值、ICG15值和MELD評分見表5。

表5 兩組EHBF、ICGR15和MELD評分的比較

討 論

研究表明，EHBF能反映在沒有麻醉狀態下的肝臟的實質體積［8］。早期測定EHBF需進行肝靜脈和股動脈穿刺取血，再用人工測定計算各種指標，具有創傷性和過程復雜的缺點，限制了其臨床應用。Doboson等［9］采用膠體物質測定肝血流，但因膠體顆粒大小的不同，所計算出的清除率不能真實的反映肝臟血流。近年發展起來的脈搏染料光密度法無創測定循環血量和血中物質濃度，臨床應用顯示有效且準確［10，11］。

本研究結果顯示，EHBF與常用的反映肝功能指標有很好的相關性，與 ALT、TBil、DBil、GGT 呈負相關，與Alb呈正相關，與PT、PTA及INR雖有一定的相關性，但差異無統計學意義，這可能是確診時間及樣本量太少所導致，然而隨著肝細胞大量破壞和肝臟炎性反應加重，相應的肝功能指標不斷惡化，EHBF也隨之減少，死亡組MELD評分及ICGR15明顯高于生存組，EHBF明顯低于生存組也證實這一點。

本研究進一步追蹤ACLF患者3個月死亡的風險因素，發現EHBF ROC曲線截斷值對ACLF患者3個月死亡風險具有很好的預測價值，當EHBF＞0.221時，病死率為16%，EHBF≤0.221時，病死率為44.7%，與 MELD有相似的價值。周建等［12］認為當EHBF＜0.213時，乙型肝炎肝衰竭患者預后較差，佐證了本研究結果。另外，ACLF預后指標ROC曲線下面積EHBF和MELD明顯大于CTP分級和KCH標準，且兩者無顯著差異，表明EHBF對ACLF患者3個月內的短期預后有較好預測能力。

EHBF在ACLF短期預后預測中有一定價值，然而單一量化指標對ACLF預后的預測尚存在不足，如果采用多指標(或模型)引入Logistic回歸分析，將EHBF與MELD評分相結合，建立MELD-EHBF模型是否對ACLF預后評估更有價值，有待進一步的研究證實。

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12 周健，陳紅，王雪麗，等.乙型肝炎肝衰竭患者有效肝臟循環血量的變化及其對短期預后的影響.中華臨床感染病，2012，5:357-358.