醫用鈦合金的研究現狀及發展

許標 姜云海 朱淵

摘 要：醫用金屬材料又稱外科植入金屬材料，是最早進行臨床應用的生物醫用材料，目前在臨床中的應用仍最為廣泛。醫用金屬材料主要用作對骨骼、關節、牙齒以及血管等修復的材料使用[l]。臨床使用最早的金屬材料是有一定抗腐蝕性的不銹鋼，主要使用316L奧氏體不銹鋼。

關鍵詞：醫用鈦合金 表面改性 生物相容性

中圖分類號：TB331 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）02（c）-0201-03

醫用金屬材料又稱外科植入金屬材料，是最早進行臨床應用的生物醫用材料，目前在臨床中的應用仍最為廣泛。醫用金屬材料主要用作對骨骼、關節、牙齒以及血管等修復的材料使用[1]。臨床使用最早的金屬材料是有一定抗腐蝕性的不銹鋼，主要使用316L奧氏體不銹鋼。隨后在生物環境中具有更好的抗腐蝕性、組織反應也較小的Co-Cr合金也成為了主要的醫用金屬材料。雖然使用中不斷發現Co-Cr合金的毒性等缺點，但是由于于Co-Cr等系列合金的高度成熟以及鈦合金加工上的難度高等因素，致使鈦合金開發及應用相較其他合金落后了，直到20世紀60年代Branemark把鈦合金作為口腔種植體應用后，鈦及其合金作為外科植入材料才得到了廣泛應用[2，3]。近年來鈦合金以其與骨更近似的彈性模量、良好的生物相容性及生物環境下優良的抗腐蝕性在臨床上的應用越來越廣泛， Co-Cr合金及不銹鋼在臨床應用上的主導地位已逐步被取代[4]。

1 醫用鈦合金的發展

20世紀中葉以來，鈦及其合金的開發應用經歷了三個階段，第一階段以純鈦和Ti-6A1-4V為代表（即傳統的α鈦合金），第二階段則是以T1-5Al-2.5Fe和Ti-6Al-7Nb為代表的新型的α+β型合金，第三個階段則是正在進行的以開發研制生物相容性更好、彈性模量更低的β型和近β型鈦合金為方向的時代，其中以β型鈦合金的研究開發最為廣泛[5-6]。

純鈦和Ti-6Al-4V是在臨床最早應用的鈦合金的代表。純鈦在生理環境下抗腐蝕性能良好，但因其強度較低、耐磨損性能較差，而限制了它在承載較大部位的應用，目前主要于承載較小部分如口腔修復等用作骨替換。相比之下，設計開發Ti-6Al-4V的最初目的是航天應用，它有強度較高、加工性能良好的特點，20世紀70年代開始在髖關節，膝關節等外科修復科目開始用于臨床，隨后被廣泛采用，但它耐蝕性不好，偏高的彈性模量也容易引起“應力屏蔽”效應導致手術失敗。同時，臨床上開始應用與Ti-6Al-4V相類似的Ti3-A1-2.5V作為股骨及脛骨的替換材料[5-6]。此類合金的應用在當時極大的促進了外科學發展，但這類合金使用的兩種元素V和Al都是有毒。V的毒性甚至超過Cr和Ni，植入時間長后會聚集在各個器官，能夠誘發癌癥。而Al元素以鋁鹽形式在體內的積蓄而導致器官的損傷，可引起神經紊亂、貧血和骨軟化等癥[5]，此外Al元素還被認為與老年性癡呆癥有關。

為了避免V元素的潛在毒性，經過幾十年的探索和發展，20世紀80年代中期瑞士SULZER開發了Ti-6Al-7Nb[7]，德國也開發出了Ti-5Al-2.5Fe[8]，歐洲開發的這兩種鈦合金中的合金元素Nb和Fe都是無毒的，和Ti-6Al-4V相比較綜合性能表現良好。此類合金中雖然以Nb和Fe取代了毒性元素V，但Al元素仍然未被取代，另外，這兩種合金的彈性模量雖有所下降但仍為骨的4～10倍，還不能完全避免由于“應力屏蔽”導致種植體周圍的骨吸收，這會引起種植體松動以及斷裂，最終造成種植失敗[9，10]。因此，開發低彈性模量的新型無毒醫用鈦合金，以適應臨床上對種植材料的要求，已成為生物醫學金屬材料開發的重點。

針對以上問題，20世紀90年代以來美日等國等開發了多型新型醫用β型鈦合金。研制這類合金的途徑主要是通過添加具有生物特性的被稱為穩定β生物元素（Nb、Mo、Ta、Sn等）的元素形成穩定的合金。已經發展出了Ti-Nb系、Ti-Mo系、Ti-Zr系、Ti-Nb-Hf系、Ti-Nb-Zr系等系列，相比其他合金，這類合金除具有其他合金同樣優異的綜合性能外，重要的是其具有更低的彈性模量具有更好的力學適應性。

到目前，鈦及其合金在各種生物材料的移植和修復，以及作為移植材料的定位和零部件等方面都得到廣泛的應用。

2 鈦的生物相容性

醫用材料不但要求力學特性和生物化學特性良好，還必須具有極好的生物相容性，即植入材料與人體界面之間不會產生包括血液、組織和免疫反應等在內的有害反應。由于鈦合金表面存在著TiO2氧化層，而TiO2氧化層具有水中溶解度很低、固有毒性低、與生物分子的反應活性不高而近于化學惰性、抗炎作用顯著等特點[11]，因此就生物相容性而言純鈦及其合金是比較出色的。

人的體液中含有水和各種有機、無機離子等成分，正常體液pH值為7.4，這樣的環境下腐蝕性是極高的：組織中含鹽的電解質具有增進電化學機制的腐蝕與水解的能力；其中的有機分子及細胞能促進化學反應并有迅速破壞外來成分的能力[12]。

金屬毒性的主要取決于元素固有的毒性及其與大分子結合的能力、劑量大小等幾個因素。由于鈦的氨氧化物溶解常數低，惰性較大。另外，TiO2在水溶液中呈現出弱酸性，鈦生物分子絡合物的反應很難發生，即TiO2和生物分子間的反應活性不高。

TiO2的介電常數較高也被認為是鈦組織反應較小的的一個原因，在室溫下TiO2在所有三種存在形式（板鈦礦、銳鈦礦和金紅石）下的介電常數均較大，和水的介電常數接近，這說明在組織液中鈦因極化產生的靜電力不大。當表面與水的介電常數相差較小時，蛋白質分子就不會由于極化作用產生的定向靜電力的作用向種植體表面靠攏。因此，在生理環境下鈦合金種植體表面吸附蛋白質分子的概率較低。

在炎性階段，自由基和H2O2等強氧化劑由活性白細胞釋放出，隨后與鈦的TiO2氧化層發生反應，促進鈦氧化層溶解，同時也增加了氧化層厚度[11-13]。體外實驗也顯示，經過H2O2處理的鈦合金表面雖然鈦氧化層的溶解速度增加了，但仍能長期保持較低的碳反應活性，碳反應活性低也就表示它的炎性作用低。

3 醫用純鈦及其合金的表面改性

由于當前還沒有一種材料能完全滿足臨床上的各種要求，因此，對材料的表面性質加以改變以適應生物環境的需要就顯得非常重要，它對細胞黏附、增殖、分化等一系列反應都會有影響。表面改性是一種通過只改變材料的表面性質但對材料整體不產生影響的方法，表面改性根據被改變的表面的性質可分為三類：表面形態改性、物理化學改性和生物改性[14-16]。經過改性后的材料表面生物相容性、抗腐蝕性、耐磨性等會更好，表現出“生物惰性”或者“生物活性”。

對生物醫用鈦合金表面進行改性的方法有很多，目前主要采用的有以下幾種。

（1）激光熔覆法。

等離子噴涂方法是目前應用最廣泛的一種表面改性技術，該方法有很多優點，但它有個致命弱點就是涂層和基體結合的強度不夠大。而且該方法在涂層制備和界面強化處理時必須分步進行，這增加了成本，并造成涂層性能改變，效率受到影響。

（2）離子注入表面改性。

該技術作為生物醫用材料表面改性的一個新方法，目前主要應用于高分子以及金屬材科表面的改性上。用該方法進行表面改性對改善金屬生物材料的耐腐蝕性、耐磨損性、耐疲勞性效果顯著。該方法的特點通過在基體材料表面一定深度精確注入預定劑量的高能離子，從而顯著改變材料表面的相結構、化學組分和組織，讓植入體與生物組織相互作用發生改變。

（3）化學氣相沉積（CVD）。

化學氣相沉積首先讓揮發性的含有構成薄膜元素的化合物與其他氣相物質發生化學反應，讓產生的固態物質以原子態沉枳于放在恰當位置的基底上面，就形成了所需要的材料。氮化鈦陶瓷或碳化鈦陶瓷薄層在金屬材料表面生成就是利用化學氣相沉積法的成果，這也使得金屬材料的表面耐蝕性和生物相容性大大改善、硬度大大增強。但化學氣相沉積法一般需要在900 ℃～2000 ℃的條件下進行，其反應溫度超過了大多數金屬材料的熔點，這極大的限制了它在生物醫學金屬材料表面改性中的應用。隨后發展改進的等離子體化學氣相沉積（PCVD）能實現CVD在低溫下進行。同時PCVD還大大降低了因基體和薄膜熱膨脹系數不匹配而產生的內應力，所以應用越來越廣泛。

（4）濺射。

濺射鍍膜也是改進材料表面性能的一個有效方法，屬于物理氣相沉積（PVD）法的一種，它利用真空室中的低壓氣體放電生成高能的正離子去轟擊陰極，被轟擊出的粒子在基片上沉積形成硬質薄膜。我們通常說的濺射指的是二級濺射，又被稱為陰極濺射。后來在此基礎上又發展了三級濺射、四級濺射、射頻濺射等，但都因為它們的各種缺點限制了這些濺射技術在生物材料改性中廣泛應用。直到20世紀70年代發展了磁控濺射技術，這種技術將磁控技術和二級濺射技術有機結合起來，使得二級濺射的“低速高溫”的缺點得以克服，其沉積速度也較二極濺射提高了一個數量級以上，自此濺射技術的應用才迎來了新的發展機會。

（5）電化學沉積法。

電化學沉積法就是用電化學的方法調節電解液的濃度、pH值、反應溫度、電場強度、電流等來控制化學反應的制備方法，也是常用的表面改性技術。

（6）微弧氧化。

微弧氧化的特點是在有色金屬表面原位生長陶瓷薄膜。這種技術采用較高的工作電壓，從而把工作區由陽極氧化法的法拉第區引入到了高壓放電區，它利用了微弧區的瞬間高溫燒結作用，因此又被稱為微等離子體氧化或陽極火花沉積，采用該技術在合金表面生成一層致密的氧化物陶瓷保護薄膜的厚度可控、與襯底結合力強、尺寸變化小，合金耐磨性、絕緣性、耐腐性、抗熱沖擊性都得以大大提高。其出發點與其它陶瓷膜制備技術完全不相同，理論以及技術上都取得了突破，應用前景十分看好[17]。

（7）等離子噴涂。

等離子噴涂技術是用溫度高達10000 ℃以上的高溫等離子火焰將粉狀待噴物料瞬間高速噴涂在冷態襯底上生成約0.05～0.1 mm的薄膜涂層。鈦及其合金的涂層一般采用生物相容性良好的羥基磷灰石做涂料。但這種方法由于涂層與基體之間以物理作用為主，結合力不夠大，空隙較多，涂層的使用效能欠佳。于是近年來又發展了用于等離子噴涂的后續真空熱處理技術，能在界面處形成化學鍵，涂層結合度得到增強。

雖然等離子噴涂技術有諸多弊端，但它仍是目前應用最廣泛的表面改性方法，隨著梯度等離子噴涂技術及后續熱處理技術等新技術的發展，等離子噴涂技術也會更加完善。

（8）燒結法。

燒結涂層采用類似于燒結與涂搪的方法，在襯底上涂上厚約0.2～0.35 mm的陶瓷或者玻璃表面層。該技術保留了等離子噴涂技術的諸多優點，同時避免了其缺陷，實現了涂層組成的梯度變化，從而使其生物學和機械力學等性能也梯度變化，涂層結合強度高，綜合性能大為改善。

4 結論

雖然鈦合金在醫學上的應用有巨大的優勢，但目前其用量不高，一方面由于高昂的價格妨礙了其大規模推廣應用，另外，目前正在使用的鈦合金還具有彈性模量偏高、表面活性差、耐磨性和耐蝕性差等各不相同的缺點，這些都直接影響到材料的生物相容性，因此，開發綜合性能更好的新型鈦合金，或者通過表面改性提高其性能就成為生物醫用鈦合金今后的重點研發方向。

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