替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的經皮冠狀動脈介入患者40例

王 星，浦 奎，賈忠偉

(中國人民解放軍第二五四醫院，天津 300000)

急性冠脈綜合征(ACS)為嚴重心血管疾病，好發于40歲以上人群，近年來臨床發病年齡有年輕化趨勢[1]。其可導致心律失常、低血壓、休克、心力衰竭，嚴重時可導致猝死。經皮冠狀動脈介入(PCI)治療術是ACS的常用治療方法，常配合使用氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板聚集藥物，以期降低血栓發生率[2]。部分PCI患者會發生氯吡格雷抵抗而影響臨床療效，因此有必要為此類患者尋找一種替代藥物。替格瑞洛是新型血小板抑制劑，近年來逐漸應用于多種疾病以防治血栓的形成，但替代氯吡格雷用于PCI的患者研究尚少[3]。為此，筆者觀察了替格瑞洛用于氯吡格雷抵抗的PCI患者的療效和安全性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2014年10月醫院收治行PCI的ACS患者80例，均符合中華醫學會心血管病學分會制訂的診斷標準[4]。納入標準:順利完成PCI治療;使用氯吡格雷(75 mg/d)治療時間＞7 d，經血栓彈力圖(TEG)檢查提示存在氯吡格雷抵抗;年齡40～75歲;簽署知情同意書。排除標準:對氯吡格雷或替格瑞洛過敏;腫瘤或精神異常;6個月內發生腦卒中，3個月內行大手術史;嚴重肝腎功能不全;既往重要臟器有出血史;血液系統疾病或凝血功能異常;PCI治療失敗;年齡75歲以上;肌酐清除率低于30 mL/min。入組的80例患者中，男60例，女20例;年齡39～71歲，平均(56.21 ±3.54)歲;合并癥糖尿病 20 例，高血壓 23例，高血脂15例。按隨機數字表法將入選患者分成試驗組和對照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均應用相同的PCI治療，經TEG檢查證實為氯吡格雷抵抗后，對照組繼續口服硫酸氫氯吡格雷片(法國 Sanofi Pharma Bristol－Myers Squibb SNC，國藥準字 J20080090，規格為每片75 mg)75 mg，阿司匹林腸溶片(商品名七佛山，山西蘭花藥業有限公司，國藥準字H14023980，規格為每片100 mg)100 mg，均每日1次。試驗組改用口服替格瑞洛片(瑞典AstraZeneca AB，國藥準字H20120486，規格為每片90 mg)90 mg，每日2次;阿司匹林腸溶片(廠家、規格同對照組)100 mg，每日1次。兩組均連續用藥3個月。氯吡格雷抵抗篩選方法:采用5000型TEG凝血分析儀(Haemosecope公司)及配套試劑[高嶺土、激活劑F、花生四烯酸以及二磷酸腺苷(ADP)]，測出各通道最大幅度，并借助計算機軟件計算血小板聚集率，將ADP誘導的血小板聚集抑制率低于30%定義為氯吡格雷抵抗。

1.3 觀察指標

觀察并記錄兩組患者血小板計數、血小板聚集率、ADP最大聚集時間、ADP最大聚集率以及藥品不良反應。隨訪3個月，記錄兩組患者心血管事件、出血性事件及不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

兩組患者臨床觀察指標比較見表2，患者心血管事件發生情況比較見表3。隨訪期間，試驗組出現輕微出血(皮膚瘀點)1例;對照組出現輕微出血3例(皮膚瘀點、黑便、瘀斑各1例)，嚴重出血1例。試驗組出血事件發生率為2.50%，略低于對照組的10.00%，但組間差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組患者用藥前后肝腎功能均未見明顯變化。治療期間，試驗組出現胸悶3例，腹脹2例，不良反應發生率為12.50%;對照組出現呼吸困難2例，腹脹3例，腹痛2例，不良反應發生率為17.50%。兩組不良反應給予對癥治療后癥狀消失，未影響后續治療。兩組藥品不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

表2 兩組患者臨床觀察指標對比(X ± s，n=40)

表3 兩組患者心血管事件發生情況比較[例(%)，n=40]

3 討論

ACS是急性心肌缺血引起的臨床綜合征，多表現為發作性胸痛、胸悶[5]，其發病與吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等因素有關。PCI是目前治療ACS的重要手段，具有創傷小、療程短、療效佳的優點，但支架植入后易形成血栓，易導致冠狀動脈管腔狹窄或堵塞，嚴重威脅患者的生命安全。抗血小板治療是防治血栓的主要策略，目前多采用氯吡格雷、阿司匹林雙聯治療。但氯吡格雷起效慢，停藥后血小板恢復時間較長，且應用存在個體差異，部分患者治療后會出現氯吡格雷抵抗，發生率為4% ～30%[6]。氯吡格雷抵抗出現的原因尚不完全明確。有學者認為，氯吡格雷需在肝臟內轉化為活性代謝產物后才會發揮抗血小板作用[7]。肝臟細胞色素同工酶在氯吡格雷轉化為活性代謝產物過程中發揮著重要作用，其功能異常會影響氯吡格雷轉化，從而發生氯吡格雷抵抗現象。氯吡格雷抵抗的患者極易發生缺血事件，因此有必要為氯吡格雷抵抗患者替換藥物。

替格瑞洛為新一代的P2Y12受體阻滯劑，屬于非噻吩吡啶類藥物，是新型的抗血小板藥物，近年來被國外多個治療指南推薦用于ACS的治療。替格瑞洛主要經CYP3A4代謝，抗血小板活性不受肝CYP2C19基因多態性的影響;此外，其本身即為活性藥物，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受體[8]，能有效降低心肌梗死、心血管死亡的發生率。與氯吡格雷相比，替格瑞洛無需轉化便能發揮血小板聚集抑制作用，起效快，血藥濃度達峰時間(Tmax)低于2 h(負荷劑量180 mg，30 min起效)，產生的血小板聚集抑制程度高于氯吡格雷，且藥物停用后，藥物效應終止也快[9]。

本研究結果顯示，試驗組治療后血小板計數及血小板聚集率均明顯低于對照組(P＜0.05)，ADP最大聚集率及最大聚集時間均大于對照組(P＜0.05)，心血管事件發生率則低于對照組(P＜0.05)，與相關研究結果一致[10]。提示替格瑞洛可改善氯吡格雷抵抗，降低血小板聚集率，增強血小板聚集抑制作用，且不增加出血風險。

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