警惕治療乙肝的核苷酸藥物引發(fā)軟骨病

羅光榮

慢性乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒治療，通過抗病毒治療可以持續(xù)抑制病毒復制，延緩病情的進展，改善預(yù)后。核苷酸藥物是慢性乙肝抗病毒最主要的藥物，目前可選擇的核苷酸藥物有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯5種。其中，阿德福韋酯抗病毒療效較好、耐藥率不是很高、價格低廉，使用廣泛;替諾福韋酯是最新上市的核苷酸類似物，抗病毒療效好，耐藥率低，被作為一線首選藥物。

慢性乙肝患者由于其病毒和疾病的特點，需要長期的抗病毒治療。近年來，我們發(fā)現(xiàn)在長期使用阿德福韋酯患者中，出現(xiàn)多例腎性低磷性軟骨癥或低磷血癥，有的患者還出現(xiàn)骨折、骨痛。目前，醫(yī)患雙方對其引起的腎小球功能損害（蛋白尿、血尿、血肌酐升高等）較重視，而對表現(xiàn)為低磷性軟骨病的腎小管損害了解較少。但筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，低磷性軟骨病發(fā)生率與單純性血肌酐升高發(fā)生率不相上下。

比如下述病例：

32歲程先生患慢性乙肝10余年，從2007年開始服用阿德福韋酯，2012年時出現(xiàn)耐藥，加服拉米夫定聯(lián)合治療，2013年7月開始出現(xiàn)足跟痛、髖關(guān)節(jié)痛，繼而背痛、胸肋骨疼，2014年1月疼痛加劇，全身多處關(guān)節(jié)疼痛，雙髖受累，行走困難、跛行。影像學檢測骶髂、髖等關(guān)節(jié)有炎性改變，診斷為腰椎間盤突出、強直性脊柱炎、關(guān)節(jié)炎等，但治療均未見效。后來到我院肝病科求診，查肝、腎功能與尿常規(guī)：ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）、AST （天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）正常，AKP（堿性磷酸酶）345單位/升（正常值160～300單位/升），血肌酐141微摩爾/升（正常值44～133微摩爾/升），血尿酸95 微摩/升（正常值119～238微摩/升），血磷0.5毫摩爾/升（正常值0.8～1.0毫摩爾/升），血鈣2.05 毫摩/升（正常值2.25～2.75毫摩爾/升），血鉀、血鈉正常。血糖正常，尿蛋白（+），尿糖（+++），同位素骨掃描提示為重度骨質(zhì)疏松，予以停用阿德福韋酯，改用恩替卡韋，給予鈣爾奇D、骨化三醇治療1月后，骨痛癥狀好轉(zhuǎn)，繼1月疼痛完全消失，行走正常。目前還是乙肝小三陽，HBV DNA陰性。診斷為低磷性軟骨病，又稱范可尼綜合征。

從上述病例可見，患者服用阿德福韋酯多年，出現(xiàn)多處骨和關(guān)節(jié)疼痛，由于臨床上很多醫(yī)生對低磷性軟骨病不了解或了解甚少，因此疏忽血磷和尿常規(guī)檢查，出現(xiàn)多次誤診，延誤病情，以致發(fā)展至行走困難、跛行，影響工作和生活。

損害腎臟引發(fā)軟骨病

阿德福韋酯為何會引發(fā)低磷性骨軟化癥？

原來，腎臟由100多萬個腎單位組成，腎單位又包含腎小球和腎小管，腎小球受損可引起蛋白尿、血尿、血肌酐升高等，腎小管受損會導致重吸收功能受損而致葡萄糖、磷、氨基酸從尿中排泄過多。阿德福韋酯主要損傷部位在腎臟的腎近曲小管，使腎近曲小管對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，所以骨磷不斷吸收入血，最終導致骨礦化平衡破壞，骨密度下降，表現(xiàn)為腎性低血磷及骨質(zhì)疏松。早期可表現(xiàn)為血磷下降;如不及時發(fā)現(xiàn)，可造成骨密度下降、骨質(zhì)疏松、骨軟化，甚至骨折、致殘。

阿德福韋酯引發(fā)腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降。其程度多與劑量與時間呈正相關(guān)，也與患者的年齡和既往腎臟疾病有關(guān)。有報道稱阿德福韋酯每天30毫克使用3天，22%～25%出現(xiàn)近端腎小管損害。盡管大量臨床研究認為每天使用10毫克阿德福韋酯的安全性良好，但近期越來越多的報道提示，每天10毫克的劑量，服用2～4年左右，同樣可發(fā)生腎小管損傷。替諾福韋酯與阿德福韋酯的結(jié)構(gòu)類似，均為核苷酸類似物，也有引發(fā)腎小管損害甚至發(fā)展至低磷性軟骨病的風險，臨床報告51例患者接受阿德福韋酯或替諾福韋治療2～9年，發(fā)現(xiàn)15%的患者存在腎小管功能異常，其中82%伴有低血磷癥。

典型的低磷性軟骨病較易診斷，但由于對本病認識不足，常造成誤診。如服用阿德福韋酯或替諾福韋酯的患者出現(xiàn)不明原因的骨痛、肌無力，尤其是阿德福韋酯或替諾福韋酯療程在2年以上的患者，應(yīng)考慮患有該病的可能，立即到醫(yī)院就診。血磷和尿常規(guī)是低磷性軟骨病簡單而有價值的檢查項目。如尿常規(guī)中出現(xiàn)尿蛋白、尿糖，而血糖正常和血磷等下降，首先應(yīng)考慮腎小管已經(jīng)受到損害。一旦確診，必須停用阿德福韋酯或替諾福韋酯，換用其他抗病毒藥物。

預(yù)防軟骨病應(yīng)首選高效低耐藥

低磷性軟骨病的預(yù)防，筆者認為，在首次選用抗病毒藥時，盡量選用高效低耐藥的核苷酸類藥物治療，如恩替卡韋。特別是老年人和以前有腎功能損害者，盡量不使用阿德福韋酯和替諾福韋酯。一旦使用了，應(yīng)該定期檢查血磷和尿常規(guī)。

由于阿德福韋酯導致的低磷性骨軟化癥的發(fā)生率不是太高，正在服用德福韋酯而血磷、腎功能與尿常規(guī)正常的患者，沒有必要停藥。在定期檢測中，一旦出現(xiàn)血磷下降，應(yīng)在有經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)生指導下進行規(guī)范處理，以避免低磷性骨軟化癥的加重和盲目停藥造成的乙肝病情反復。