右美托咪定對顱內動脈瘤手術患者腦血流代謝和腦保護作用

林賽娟 田國剛 姚歡琦 田 毅 王穎林 董盛龍 王召燕 朱少飛

(海口市人民醫院麻醉科，海南 海口 570208)

顱內動脈瘤手術易發生腦動脈痙攣，甚至造成腦血管破裂，是其最危險的手術并發癥，同時因為手術牽拉、壓迫或止血等常導致不同程度的腦組織損傷。右美托咪定作為一種新型α2腎上腺素受體激動劑，具有抑制交感神經興奮達到鎮靜和鎮痛等的效果，且可負反饋調節兒茶酚胺釋放以控制血壓〔1〕。也有研究證實其可能對腦海馬部有保護功能〔2〕。在動物體內的短暫性腦局部缺血實驗中已發現其有防止局部缺血性腦神經損傷的作用〔3〕。有研究〔4〕提示其可能成為神經外科手術中重要的麻醉輔助藥物。本研究旨在進一步探討顱內動脈瘤患者手術中右美托咪定的生物學作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月至2014年6月我院全身麻醉下行顱內動脈瘤手術的60例患者，男33例，女27例，平均年齡(56.6±10.5)歲，均為美國麻醉師協會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，納入患者術前均神志清楚，生化、心肺功能等檢查基本正常，對有認知功能障礙或精神類疾病、心腦血管疾病、使用鎮靜藥或抗交感藥物的患者予以排除，所有患者均無麻醉藥物過敏史，并將在術中發生破裂大出血的患者排除。采用隨機數字表法分為研究組和對照組各30例，研究組在麻醉誘導前給予右美托咪定，對照組同期給予等量生理鹽水。兩組患者的年齡、性別、體質量等基線資料比較無統計學差異(P＞0.05)。所有患者均簽署手術和麻醉知情同意書，并經我院倫理委員會同意。

1.2 麻醉方式 患者常規開放靜脈通路后心電監護(S/5多功能監測儀，Datex-Ohmeda公司，芬蘭;BIS VISTA，Aspect公司，美國)、面罩吸氧，并留置中心靜脈導管，麻醉機為Drager Primus(Drager公司，德國)。研究組在麻醉誘導前給予右美托咪定(批號:12061234，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)1.0μg/kg泵注，15 min內注入完畢，輸注結束后依次給予咪達唑侖0.1 mg/kg、丙泊酚 2 mg/kg、芬太尼 6 μg/kg、順阿曲庫銨0.15 mg/kg以麻醉誘導，同時插入氣管導管，并注意控制患者呼吸，麻醉維持則持續給予泵注瑞芬太尼0．15μg·kg-1·min-1和七氟醚吸入，并間斷靜脈注順阿曲庫銨。對照組誘導前給予與右美托咪定等量的生理鹽水靜脈泵注，其余麻醉誘導及維持方法均同研究組。采用JYH-ICP型顱內壓無創綜合檢測分析儀和MicroMaxx便攜式經顱多普勒超聲儀檢測患者顱內壓(ICP)及腦血流量(CBF)，采用i-STAT便攜式血氣分析儀測定動脈血氧飽和度(SaO2)、頸內靜脈血氧飽和度(SjvO2)、動脈血氧分壓(PaO2)和頸內靜脈血氧分壓(PjvO2)，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)(試劑盒由美國RD公司提供)、S100β(試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供)。

1.3 觀察指標 分別在入室時(T0)、全身麻醉后(T1)、手術開始時(T2)、阻斷供瘤動脈時(T3)、阻斷顱內動脈瘤時(T4)、恢復供瘤動脈時(T5)及手術結束時(T6)記錄兩組患者的心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、顱內壓(ICP)和腦血流量(CBF)。并分別記錄兩組患者自主呼吸恢復時間和Steward評分情況，滿分為6分，其中4分以上患者可離開復蘇室。并在各時刻根據FICK公式計算出動脈-頸內靜脈球部血氧差〔D(a-jv)O2〕和腦氧攝取率(CEO2)。于 T0、T6、6 h(T7)、12 h(T8)和 24 h(T9)測定患者血清MBP、NSE和S100β水平。

1.4 統計學方法 應用SPSS11．5軟件進行統計分析，計量資料數據以x±s表示，采用方差分析、t檢驗或非參數檢驗方法，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者HR、MAP、ICP和CBF比較 研究組中有2例患者HR下降至40次/min以下，在給予阿托品對癥處理后恢復正常。兩組患者T0時間點的HR和MAP比較無統計學差異(P＞0．05)，研究組在T1～T6時間點的HR和MAP均較T0時間點有顯著性降低(P＜0．05)，且與對照組的T1～T6時間點比較均有統計學差異(P＜0．05);進一步監測發現研究組的T1和T4時間點ICP和CBF均明顯低于對照組(P＜0．05)，兩組T0時間點的ICP和CBF比較無統計學差異(P＞0．05)。見表1。

2.2 兩組患者的復蘇情況比較 研究組的自主呼吸恢復時間〔(7．11 ±1．09)h〕顯著短于對照組〔(9．10 ±1．35)h〕(P=0．000，t=6．282);同時，研究組的 Steward 評分為(5．38 ±0．34)，明顯高于對照組的(4．02 ±0．30)(P=0．000，t=16．428)。

2.3 兩組患者D(a-jv)O2和CERO2水平比較 研究組T2和T3時間點的D(a-jv)O2和CERO2水平均明顯低于T1時間點，且同一時間點比較均低于對照組(P＜0．05)，兩組患者T0和T1時間點的腦氧代謝水平比較無統計學意義(P＞0．05)。見表2。

2.4 兩組患者MBP、NSE和S100β水平比較 兩組患者T0和T6時間點的各腦損傷相關指標分別比較無統計學差異(P＞0．05)，研究組T9時間點的MBP和NSE血清水平均明顯低于對照組T6～T8時間點，且T7～T9時間點的S100β水平均明顯低于對照組T6時間點(P＜0．05)。見表3。

表1 兩組患者的血流動力學情況比較(x ± s，n=30)

表2 兩組患者的腦氧代謝情況比較(x ± s，n=30)

表3 兩組患者的腦損傷情況比較(x ± s，n=30)

3 討論

右美托咪定通過對神經節突觸前膜上的a2腎上腺素能受體激活，進而負反饋抑制節前神經腎上腺素的釋放，發揮其抗交感神經興奮的生物學作用，另外可通過對神經節突觸后膜上的β2腎上腺素能受體激活，進而起到抑制節后神經釋放去甲腎上腺素的作用以降低交感神經興奮〔5〕。國外已有相關研究證實，右美托咪定可明顯減弱顱內腫瘤手術插管等有害刺激，并有維持心血管穩定、減少腦血流和顯著提高麻醉后恢復的功能〔6〕。本研究進一步證實了右美托咪定在全麻過程中具有降低心血管壓力和維持心血管穩定的作用。目前對于早期腦低氧狀態的監測指標主要是CBF和ICP。本研究發現，右美托咪定能較好地調節腦部血供和供氧平衡狀態，尤其在插管全身麻醉后和阻斷顱內動脈瘤時較對照組基本無強烈CBF和ICP的參數波動，進一步提示了其對減少腦血流和維持腦氧供需的重要保護功能。另外，本研究也進一步說明了右美托咪定良好的鎮靜功能，促進了患者的較快復蘇。右美托咪定腦保護功能的可能機制主要有兩點:(1)通過增加bcl-2和mdm-2的表達，進而降低腦缺血時線粒體膜通透性;(2)減少興奮性神經遞質釋放〔7〕。目前用于評價腦氧代謝的重要指標是D(a-jv)O2、CERO2和SjvO2，均可較有效地評估全腦血流代謝情況〔8〕。其中D(a-jv)O2和CERO2水平降低均提示了腦氧供充足或腦血流灌注改善〔9〕。本研究發現，給予右美托咪定的患者在手術開始和阻斷供瘤動脈時能較好增加和維持腦氧供和腦灌注，進而降低了腦氧代謝，通過維持腦氧供需平衡發揮腦保護的生物學功能。

在顱內動脈瘤手術過程中，供血區腦的缺血缺氧性損害可引起多種酶或蛋白質的變化，其中NSE和S100β均是提示腦損傷的敏感生化指標。有中樞神經髓鞘破壞時，MBP也可釋放至中樞神經系統或血液中，同樣可以通過生化檢測方法進行檢測和評估〔10〕。NSE是存在于神經細胞和神經內分泌細胞中的特異胞內蛋白，對于神經元損傷其有較好的監測作用〔11〕，其水平增高程度可有效反映神經元損傷情況。S100β則存在于星形膠質細胞和少突膠質細胞等神經膠質細胞中，其水平可一定程度上反映神經膠質細胞的損傷情況〔12〕。本研究中這三者生化指標的檢測結果可能與腦組織不同細胞的損傷先后出現差異有關。此結果從生化角度進一步提示了右美托咪定在顱內動脈瘤手術和麻醉中的腦保護作用。有學者認為，右美托咪定可能通過加速星形膠質細胞對谷氨酸鹽的代謝，進而減弱了谷氨酸鹽的神經毒性以發揮腦保護作用〔13〕。國外有學者〔14〕發現，右美托咪定可不依賴α2受體增加蛋白激酶K1和K2的表達，這可能與其神經保護作用有關，但具體機制尚待進一步研究。

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