龜鹿二仙膠巴布劑對化療后患者白細胞減少的干預作用

王 玨 徐 凱 高聚偉 冉 冉 張衛平

龜鹿二仙膠巴布劑對化療后患者白細胞減少的干預作用

王 玨 徐 凱 高聚偉 冉 冉 張衛平

化療；白細胞減少；龜鹿二仙膠；巴布劑

惡性腫瘤的發病率和死亡率一直居高不下，并逐年上升。據美國國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2012年公布的全球范圍內癌癥死亡率和發病率的報告，新發病例數已增長至1409萬，新發病率為57%；死亡人數從760萬增至820萬，死亡率分別為65%。化療已成為癌癥的重要治療手段之一[1]。但化療在殺滅腫瘤細胞的同時，對機體的正常組織也造成損害，其常見的副作用為骨髓抑制，表現為血三系減少，尤以白細胞、粒細胞減少最為常見，往往使化療難以達到所需的劑量強度和完成正常治療所需的療程，這成為癌癥難治及復發、轉移的原因之一。筆者采用龜鹿二仙膠治療患者化療后白細胞減少，取得較好療效，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年10月—2013年10月符合診斷及納入標準的大腸癌住院患者90例，隨機分為治療組45例，男32例，女13例，平均年齡（58.7±13.5）歲；結腸癌28例（術后23例），直腸癌17例（術后16例）；一線化療方案12例，二線化療方案33例；TNMⅢ期5例，Ⅳ期40例；對照組45例，男35例，女10例；平均年齡（56.5±15.7）歲；結腸癌24例（術后18例），直腸癌21例（術后21例）；一線化療方案15例，二線化療方案30例；TNMⅢ期3例，Ⅳ期42例。經卡方檢驗，兩組患者性別、年齡、病種分布差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準 西醫診斷參照中國抗癌協會編著《中國常見惡性腫瘤診治規范》[2]結直腸癌的診斷標準。臨床分期標準參照美國癌癥聯合委員會編著《AJCC癌癥分期手冊》[3]中的結直腸癌的分期標準進行臨床分期。中醫辨證分型標準參照《現代中醫腫瘤學》[4]大腸癌辨證分型中的脾腎虧虛證。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均安排FOLFIRI方案化療。兩組均在化療第一天開始使用巴布劑外敷神闕穴（臍部）。治療組使用龜鹿二仙膠巴布劑（每帖含中藥生藥量為2g，藥物組成為鹿角片、龜板、生曬參、枸杞，劑量比例依次為2:3:3:5；骨架成分為聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、二氯乙烯等成分，透皮劑為冰片；由武漢孚萊醫藥科技有限公司統一制作。）每2天更換1次，連用14天。對照組使用安慰劑巴布劑（安慰劑除不含有效中藥成分外，其他骨架成分、透皮劑含量與龜鹿二仙巴布劑相同，在性狀、氣味、顏色等方面也完全一致），更換時間和方法同治療組。

表1 兩組中醫癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組中醫癥狀積分比較（分，±s）

注：與化療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別治療組對照組例數45 45 38 45 45 32治療前化療后第7天化療后第14天治療前化療后第7天化療后第14天總分15.1±6.4 19.9±6.1* 14.2±5.9△15.0±5.9 20.7±6.9* 15.8±6.2乏力5.2±2.3 5.5±1.4△3.8±1.5△△* 4.9±1.8 6.4±2.1* 5.3±1.8嘔吐0.2±0.5 2.7±1.5* 0.4±0.8 0.3±0.8 2.9±1.8* 0.3±0.5便溏0.2±0.5 2.1±1.4* 0.3±0.7 0.2±0.8 1.9±1.2* 0.4±0.9自汗盜汗1.2±0.4 1.4±0.5 0.5±0.6△* 1.0±1.2 1.3±0.9 1.3±0.9納差4.1±1.7 5.7±2.1* 2.5±1.4△* 3.9±1.9 5.9±2.8* 3.5±1.9

2.2 觀察指標及方法 化療前、化療后第7、14天觀察患者血白細胞計數（WBC）、中性粒細胞百分比（NE）、中醫癥狀和KPS評分[6]變化情況以及有無肝、腎功能損害及皮膚不良反應。若化療后患者出現WBC＜2.0×109/L或NE＜1.0×109/L，停用巴布劑，予粒細胞集落刺激因子治療，其數據不再進行統計分析。中醫癥狀積分根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行評分。主要觀察乏力、納差、嘔吐、便溏、自汗盜汗。KPS評分穩定率（%）=[（提高例數+穩定例數）/總例數]×100%。

2.3 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件。組內比較采用Wilcoxon（W）檢驗，組間比較采用Mann-witney檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組中醫癥狀積分比較 化療后第14天治療組總積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中乏力、自汗盜汗、納差癥狀改善尤為明顯。見表1?；熀蟮?4天，治療組7例，對照組13例，因WBC＜2.0×109/L或NE＜1.0×109/L予剔除。

3.2 兩組化療前后WBC、NE檢測結果比較 治療組化療后第14天外周血WBC、NE均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組化療前后WBC、NE水平比較（×109/L，±s）

表2 兩組化療前后WBC、NE水平比較（×109/L，±s）

注：與化療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05；WBC：血白細胞計數；NE：中性粒細胞

組別治療組對照組例數45 45 38 45 45 32化療前化療后第7天化療后第14天化療前化療后第7天化療后第14天WBC 5.67±2.68 3.18±1.53** 4.82±2.13△5.81±2.57 3.32±1.78** 3.83±1.12* NE 4.11±2.04 1.82±0.93** 3.08±1.23△4.23±2.16 1.93±1.05** 2.23±1.12*

3.3 兩組KPS評分及穩定率比較 化療后第7天治療組KPS評分穩定率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組KPS評分及穩定率比較（例）

3.4 不良反應 兩組均未出現明顯肝、腎功能損害，也未出現皮膚紅、腫、熱、痛、瘙癢、皮疹、皮膚破潰等不良反應，生命體征平穩。

4 討 論

在化療同時使用中醫藥，盡可能利用中醫藥增加化療藥物殺滅腫瘤細胞的療效，減輕化療毒副反應以保證化療的正常進行是研究熱點之一。李霞等[7]指出，大腸癌患者化療后殘余癌毒未清，加之化療藥毒多為熱性，耗損陰精之勢較為劇猛，極易形成氣陰兩傷、陰損及陽、脾損及腎的情況。屠德敬等[8]臨床觀察發現大腸癌患者化療后多存在脾、腎等臟器功能受損、精氣血虧虛、陰陽皆虛癥狀。

龜鹿二仙膠[9]為中醫傳統名方，明代（1569年）王三才所著的《醫便》就有詳細記載，該方由鹿角膠、龜板、人參、枸杞子組成。方中龜板、鹿角膠“二仙”為主藥，均歸腎經?！豆沤衩t方論·龜鹿二仙膏》云“龜得天地之陰氣最厚，善通任脈”，其腹甲為膠，能滋陰潛陽、補血?！奥沟锰斓刂枤庾钊?，善通督脈”，其角為膠，能補腎陽、生精血。人參大補元氣而生津。枸杞子益精生血。《醫方考·虛損勞瘵門》云人參“善于固氣”而枸杞子“善于滋陰”。四藥合用，生精、益氣、養血，陰陽并補，且補陰而無凝滯之弊，補陽而無燥熱之害，屬陰陽雙補之劑。

林勝友等[10]以昆明種小鼠為觀察對象，從凋亡及相關蛋白方面進行了研究，發現龜鹿二仙膠對化療誘導骨髓CD34+細胞Cyt-CmRNA的表達有下調作用。認為龜鹿二仙膠對受化療損傷的小鼠骨髓造血干細胞有明顯的保護作用。進一步研究證實[11]，龜鹿二仙膠可以有效抑制化療小鼠脾臟T淋巴細胞凋亡,減輕化療后免疫功能受損，上調bc-12 mRNA表達、下調Caspase-3mRNA表達可能是其作用機理之一。

本研究發現，龜鹿二仙巴布劑能減輕癌癥患者化療后白細胞減少，改善中醫癥狀，延緩患者KPS評分下降的趨勢，同時在試驗過程中未發現與龜鹿二仙巴布劑相關的不良反應，且此結果與前期完成的60例結果[12]相一致。龜鹿二仙膠巴布劑相較于口服及注射劑型藥物，有使用方便、患者依從性較好、不良反應較少等優點，因而，龜鹿二仙巴布劑具有廣泛的臨床應用前景。

［1］Ferlay J，Soerjomataram II，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources,methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］.International journal of cancer Journal international du cancer，2014.doi:10.1002/ijc. 29210.

［2］中國抗癌協會.新編常見惡性腫瘤診治規范［M］.北京：北京醫科大學中國協和醫科大學聯合出版社，2002：9-11.

［3］美國癌癥聯合委員會與國際抗癌聯合會TNM委員會.AJCC癌癥分期手冊［M］.第7版.吉林：遼寧科技出版社，2010：8-10.

［4］陳銳深.現代中醫腫瘤學［M］.北京：人民衛生出版社，2003：509-515.

［5］國家中醫藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：173-174.

［6］周際昌.實用腫瘤內科學［M］.第2版.北京：人民衛生出版社，2007：47-48.

［7］李霞，尹梅.腫瘤化療后毒副反應的中藥調理［J］.安徽中醫臨床雜志，2010，14（2）：98-99.

［8］屠德敬，趙海燕，谷建鐘,等.75例大腸癌患者化療前后中醫證候變化臨床研究［J］.中華中華中醫藥學刊，2009，27（8）：1678-1680.

［9］盧訓叢.龜鹿二仙膠方義與應用述要［J］.湖北中醫學院學報，1999，1（4）：77.

［10］林勝友，沈敏鶴，劉振東，等.龜鹿二仙膠抵抗化療小鼠骨髓CD34+細胞凋亡的研究［J］.中國中醫藥科技，2008，15（3）：172-174.

［11］林勝友，沈敏鶴，陳健，等.龜鹿二仙膠抵抗化療小鼠脾T淋巴細胞凋亡的實驗研究［J］.中國中西醫結合雜志2008，28（4）：339-342.

［12］王玨，魏澹寧，張衛平，等.龜鹿二仙膠巴布劑輔助治療大腸癌患者化療后骨髓抑制的臨床觀察［J］.中國中西醫結合雜志2014，34（8）：947-951.

（收稿：2015-01-25 修回：2015-02-25）

浙江省中醫藥科學研究基金優秀青年計劃（No.2012ZQ015）

浙江中醫藥大學附屬第三醫院腫瘤科（杭州 310005）

張衛平，E-mail：15325715566@189.cn