谷胺酰胺對盆腔野體外放療患者腸道保護作用觀察

池 周 翁欣然 林權(quán)冰

谷胺酰胺對盆腔野體外放療患者腸道保護作用觀察

池 周 翁欣然 林權(quán)冰

盆腔野體外放療；急性放射性腸炎；谷胺酰胺；保護作用

盆腔野體外放療是Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)后重要的治療手段，此類患者因腹盆腔手術(shù)史，常有廣泛的腸粘連及腸活動性差，因而發(fā)生放射性腸炎的幾率大，范圍廣。谷胺酰胺（glutamihe，Gln）可改善腸道黏膜屏障，促進腸黏膜修復(fù)，維持腸黏膜完整性，防止腸道細菌易位。我們應(yīng)用谷胺酰胺觀察對有腹盆腔手術(shù)史而行盆腔野體外放療的宮頸癌患者腸道保護作用，報道如下。

1 臨床資料

選取我院2009年1月—2014年2月Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)后行盆腔野體外放療患者82例，卡氏評分均＞70分，無慢性腹瀉及其他重大內(nèi)科疾病，隨機分治療組42例，平均年齡（54.50±6.68）歲；對照組40例，平均年齡（52.03±7.28）歲；兩組腫瘤分期具可比性（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腫瘤分期情況（例）

2 治療方法

所有患者均采用盆腔適形調(diào)強放射治療，90%劑量曲線包括陰道殘端和盆腔淋巴引流區(qū)域，分割劑量為2.0Gy/次，5次/周，總劑量50Gy（其中1例劑量為46Gy時出現(xiàn)3級放射性腸損傷而終止放射治療）。予進食高蛋白、富維生素、易消化食物，忌油膩、辛辣刺激飲食。

治療組放療第一天起每天予靜脈補充等滲葡萄糖液500mL+L-丙氨酰-L-谷胺酰胺注射液（商品名：力肽）100mL，周末無放療，予停補液2天；對照組每天靜脈補充等滲葡萄糖500mL，周末停補液。

觀察指標(biāo)：采用RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，將放療過程中出現(xiàn)的急性腸炎分為5級：0級，無變化；1級，大便次數(shù)增多或大便習(xí)慣改變，無需用藥/直腸不適，無需止痛治療；2級，腹瀉，需用抗副交感神經(jīng)藥/黏液分泌增多，無需衛(wèi)生墊/直腸或腹部疼痛，需服用止痛藥；3級，腹瀉，需腸胃外支持/重度黏液或血性分泌物增多，需衛(wèi)生墊/腹部膨脹（腹部X線示腸管擴張）；4級，急性或亞急性腸梗阻、瘺或穿孔，胃腸道出血需要輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，或腸扭轉(zhuǎn)。

統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計處理，數(shù)據(jù)用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s） 表示，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料采用成組t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 治療結(jié)果

治療組發(fā)生放射性腸炎12例，均在放療劑量達30Gy以上時發(fā)病，發(fā)生時間4周8例，5周4例；對照組發(fā)生放射性腸炎22例，3周8例，4周9例，5周5例。治療組急性放射性腸炎總發(fā)病率明顯低于對照組（χ2＝5.896，P＜0.05），治療組1級以上放射性腸炎發(fā)病率明顯低于對照組（χ2＝5.55，P＜0.05），見表2。

表2 兩組急性放射性腸炎分級及總發(fā)病率比較［例（%）］

不良反應(yīng)：治療組發(fā)生惡心數(shù)較對照組稍多，均為輕微程度，予對癥處理后緩解，未影響放療進程。

4 討論

隨著腫瘤腹盆腔放射性治療的廣泛應(yīng)用，約1/2～3/4患者可發(fā)生不同程度的放射性腸炎[1]，尤以既往有過腹盆腔手術(shù)史的患者發(fā)生率更高，病變常累及直腸、小腸、結(jié)腸，常表現(xiàn)為大便次數(shù)增多、水樣便、黏液便、痙攣性腹痛，甚至可出現(xiàn)腸黏膜潰瘍、壞死、出血及腸瘺[2]，不僅影響生活質(zhì)量，嚴(yán)重時甚至還會導(dǎo)致放療中斷，使療效降低，需重視與預(yù)防。在臨床治療過程中，Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌患者術(shù)后行盆腔野體外放療十分重要。近年來，隨著儀器跟設(shè)備的更新?lián)Q代，調(diào)強放療在宮頸癌術(shù)后放療中已成為最重要的放療手段，可以降低腫瘤的復(fù)發(fā)率，使得腫瘤局部控制率提高的同時，更減輕放療引起的損傷。但由于此部分患者大都有較為復(fù)雜廣泛的盆腔手術(shù)史，手術(shù)可導(dǎo)致部分腸管墜入盆腔，甚至腸管可與盆腔發(fā)生粘連，使被粘連的腸管相對固定，不能隨體位的改變而改變，在行盆腔放療時難以避開照射野，接受射線劑量增大，因此尋求減輕甚至預(yù)防急性放射性腸炎出現(xiàn)的方法對Ⅰb～Ⅱb期宮頸癌術(shù)后患者尤為重要。

當(dāng)腸道黏膜吸收射線后，射線與腸黏膜細胞的關(guān)鍵靶DNA直接發(fā)生作用，從而啟動一系列導(dǎo)致生物變化的事件，同時射線也可與細胞內(nèi)的其他原子或分子（特別是水）相互作用，產(chǎn)生氧自由基，這些自由基擴散達到并損傷關(guān)鍵靶DNA，阻斷DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制[3]；另外射線致使腸黏膜下小動脈內(nèi)皮細胞變性及腸壁纖維母細胞、結(jié)締組織等發(fā)生改變，最終導(dǎo)致上皮細胞缺失，絨毛縮短，腸黏膜變薄、充血水腫及血管通透性增加[4]，甚至形成隱窩小膿腫，表現(xiàn)為腹痛、水樣腹瀉、及潰瘍、出血等。急性放射性腸炎治療原則主要為收斂止瀉、保護腸道黏膜。以往中藥內(nèi)服聯(lián)合中藥保留灌腸取得一定療效，但操作繁瑣，患者依從性差，且反復(fù)腸道插管易出現(xiàn)腸道二次損傷，已越來越不適宜臨床應(yīng)用。近來有臨床研究使用康復(fù)新液口服、高壓氧等方法，效果均一般。也有使用山莨菪堿，通過松弛平滑肌，抑制腸蠕動，解除平滑肌痙攣，減輕腹痛腹瀉，但副反應(yīng)較多，諸如面色潮紅、視物模糊、心跳加快、排尿困難、口干等，使患者的耐受性減弱，依從性變差。

谷氨酰胺（glutamihe，Gln）作為一種條件性必需氨基酸，是胃腸道黏膜細胞及其他快速修復(fù)細胞的主要能量來源，可直接作用于腸黏膜細胞使其活動增強，并且促進胃腸激素的分泌，利于胃腸黏膜的生長和修復(fù)，維持腸道內(nèi)環(huán)境的平衡。在放射性腸炎發(fā)生時，谷氨酰胺的利用與受損腸黏膜的修復(fù)密切相關(guān)[5]。此外，該藥還具有免疫調(diào)節(jié)作用，增加腸黏膜中分泌型免疫球蛋白的含量，增強腸道局部的免疫功能，明顯減少腸內(nèi)細菌及毒素入血，從而保護腸黏膜[6-7]。

據(jù)報道[8]，應(yīng)激狀態(tài)下，單純改善機體的氮平衡，而不維持血漿Gln的濃度，不僅沒有價值，還可能損害機體的免疫系統(tǒng)。目前許多氨基酸制劑中因谷氨酰胺單體水溶性差、化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定而不含Gln。而Ala-Gln水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定，靜脈輸液后可迅速分解成Gln和丙氨酸，能有效的為機體提供Gln。

本研究治療組42例患者，放療開始即予補充外源性Gln，結(jié)果顯示，急性射性腸炎發(fā)生率及腸損傷程度明顯低于對照組。由于腸黏膜細胞本身無法合成和儲存Gln，主要依靠肌肉和肺泡內(nèi)源性合成及飲食提供的少量外源性Gln。當(dāng)宮頸癌患者行放療時，為快速更新腸黏膜細胞，會消耗大量的Gln，導(dǎo)致Gln缺乏，致使腸道黏膜通透性增加、完整性破壞及免疫功能減弱。有研究[9-10]表明，在細胞孵育液中加入Gln能刺激正常人的回腸、近端結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸腺窩細胞的增生。當(dāng)補給足夠外源性Gln，Gln不僅改善腸道黏膜細胞通透性，維持黏膜屏障，而且還加速受損腸黏膜上皮細胞DNA合成和細胞分裂增殖，促進腸黏膜的修復(fù)。

臨床觀察顯示，一般當(dāng)放療總劑量達20Gy～30Gy后開始出現(xiàn)急性放射性腸黏膜損傷。本研究治療組中個體首次發(fā)生急性腸損傷的時間均在30Gy后，且首次發(fā)生腸炎的時間也顯著晚于對照組，表明給盆腔放療患者補充外源性Gln能有效延緩放射性腸炎的發(fā)生及減輕腸道黏膜的受損程度。

［1］Becciolini A，Balzi M，F(xiàn)abbrica D，et al.The effects of irradiation at different times of the day on rat intestinal goblet cells［J］.Cell Proliferation，1997，30（3-4）：161-170.

［2］Maj JG，Paris F，Haimovitz FA，et al.Microvascular function regulates intestinal crypt response to radiation［J］.Cancer Research，2003，63（15）：4338-4341.

［3］Leadon SA.Repair of DNA damage produced by ionizing radiation［J］.Sem in RadiatOncol，1996，6（4）：295-305.

［4］Freeman SL，Macnaughton WK.Nitric oxide inhibitable isoforms of adenylate cyclase mediate epithelial secretorydysfunction following exposure to ionising radiation［J］.Gut，2004，53（2）：214.

［5］Fox AD，DePaula JA，Krike SA，et al.Glutamine-Suoolemented elemental diets reduce endotoxemiainalethalmodedofentero-colitis［J］.Surg Forum，1988，39（5）：46-50.

［6］白滿喜.谷氨酰胺雙肽保護腸粘膜屏障［J］.中華外科雜志，1996，34（6）：37.

［7］余保平.消化系統(tǒng)疾病免疫學(xué)［M］.北京：科學(xué)出版社，2000：558-560.

［8］歐宗興.谷氨酰胺對合并營養(yǎng)不良COPD患者免疫功能影響［J］.中國熱帶學(xué)，2008，8（1）：159-160.

［9］Tamada H，Nezu R，Matsuo Y，et al.Analyze glutamine-enriched total parenteral nutrition restores intestinal adaptation after either proximal or distalmassive resection in rats［J］.JPEN，1993，17（3）：236-242.

［10］Scheppach W，Loges C，Bartram P，et al.Effect of free glutamine and alanyl-glutamine dipeptide on mucosal proliferation of the human ileum and colon［J］.Gastroenterology，1994，107（2）：429-434.

（收稿：2014-08-03 修回：2014-11-20）

浙江省溫州市中心醫(yī)院放療科（溫州325000）

池周，Tel：13819748198；E-mail：a101468677@vip.qq.com