鼻腔胚胎型橫紋肌肉瘤6例并文獻復習

董 事翁欣然吳 劍沈 潔楊俊昌

鼻腔胚胎型橫紋肌肉瘤6例并文獻復習

董 事1翁欣然1吳 劍1沈 潔1楊俊昌2

橫紋肌肉瘤；胚胎型；鼻腔；免疫組化；綜合治療

圖1 鼻腔ERMS的光鏡（HE×10）

圖2 鼻腔ERMS的光鏡（HE×100）

圖3 鼻腔ERMS的Myogenin標記（SP×100）

圖4 鼻腔ERMS的Vimentin標記（SP×100）

圖3 各組大鼠肺組織Cav-1 mRNA RT-PCR表達注：1空白組；2模型組；3芪冬活血低劑量組；4芪冬活血中劑量組；5芪冬活血高劑量組；6DNA Maker

橫紋肌肉瘤（rhabdomyosarcoma，RMS）是最常見的軟組織惡性腫瘤之一，好發于兒童和青少年，主要發生于頭頸部、腹膜后和泌尿生殖系統。成人橫紋肌肉瘤很少見[1]，而胚胎型橫紋肌肉瘤（embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS）是最常見的亞型，占橫紋肌肉瘤的50%～60%，而成人鼻腔ERMS臨床上更為罕見[2]，目前診療經驗相對缺乏。筆者回顧分析本院經病理診斷證實的成人鼻腔ERMS患者6例，探討其臨床病理特點、治療以及預后，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2004年1月—2014年6月病理確診鼻腔胚胎型橫紋肌肉瘤（Embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS）6例，其中男2例，女4例，年齡16～35歲，平均25.5歲。6例患者均經活檢后病理并行免疫組化檢查確診。按1998年國際橫紋肌肉瘤研究協作組（intergroup rhabdomyosarcoma study group，IRSG）的標準進行分組[3]。I期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例，見表1。

表1 RMS臨床分期系統

1.2 病理學檢查 光鏡：活檢組織低倍鏡下見腫瘤組織中有少量具有明顯異型性的小圓形細胞見圖1（封四），高倍鏡下見瘤細胞為染色質豐富的梭形或小圓形細胞，核染色質較濃見圖2（封四）。免疫組織化學：6例在組織病理學上確診為胚胎型橫紋肌肉瘤，均行免疫組化檢查，分別為肌生成素（Myogenin）、肌調節蛋白（MyoDl）、波形蛋白（Vimentin）、嗜鉻粒素A（CgA）、突觸素（Syn）、白血病共同抗原（LCA）、細胞角蛋白（CK）、上皮膜抗原（EMA）、黑色素瘤抗體（HMB-45）、S-100蛋白、CD99、CD3、CD20、CD56。陽性標記率：Vimentin：100%（6/6），見圖3（封四）；Myogenin：83%（5/6），見圖4（封四）；MyoDl：67%（4/6）；另外一些標記包括CgA、Syn等11個標記物均陰性。

1.3 治療及預后 本組2例I期患者行手術治療，術后行CVA方案化療，具體：環磷酰胺（800mg/m2第1天），長春新堿（1.0mg/m2第1天），阿霉素（70mg/m2第1天），21天/周期，共行4個周期。3例Ⅱ期和1例Ⅲ期為局部中晚期患者,遂放棄手術，給予放療聯合化療的綜合治療。放療：射線能量為6mV-X線，放射劑量為70Gy，2Gy/次，每天1次，每周5天。放療野：腫瘤侵犯部位及淋巴結引流區。放射技術：常規放療或適型調強放療，放療結束后行CVA方案化療4個周期。6例患者完成綜合治療后腫瘤完全消退。

本組病例從2004年開始隨訪至今,中位生存時間23.5個月，2例Ⅱ期患者12個月后均出現顱內多發轉移，予替莫唑胺單藥化療：300mg，第1～5天，28天1個周期，化療3個周期，顱內轉移灶無縮小，死于呼吸衰竭。1例I期患者23個月后出現肺內多發轉移，行PF方案化療：順鉑（100mg/m2第1～3天）、氟尿嘧啶（750mg/m2，第1～5天），21天1個周期，化療2個周期，肺內轉移灶無縮小，死于呼吸衰竭。另3例患者仍在隨訪。

2 討論

2.1 病理及免疫組織化學 RMS是由分化程度不同的橫紋肌母細胞組成，它起源于向橫紋肌分化的原始間葉細胞。有報道頭頸部RMS中ERMS占80%[4]。目前有關橫紋肌肉瘤的病理分型和免疫組化研究較多，結果各有差異[5]。按2002年國際病理學會（IAP）在WHO軟組織和骨腫瘤病理中的診斷標準（2002年IAPWHO診斷標準）將橫紋肌肉瘤分為3型，即胚胎性、腺泡狀和多形性。

本組患者腫瘤組織在鏡下可見大量原始的小圓形細胞，未做免疫組化的情況下，極易誤診為惡性淋巴瘤、未分化癌、嗅神經母細胞瘤等小圓細胞惡性腫瘤，因此該病主要依靠免疫組化檢查[6]進行鑒別。而6例患者免疫組織化學檢測顯示，鼻腔ERMS均強弱不同的表達Myogenin、MyoD1、Vimenti，而CgA、Syn、LCA等11項均陰性。目前研究表明，肌肉生成調節基因蛋白的單克隆抗體MyoD1及Myogenin對橫紋肌肉瘤有高度的特異性[7]，而本組免疫組化結果與上述報道相似。因此，成人鼻腔ERMS在病理上僅靠光鏡檢查易于混淆，必須進一步借助免疫組化染色標記Myogenin、MyoD1、Vimenti與其他腫瘤進行鑒別。

2.2 治療與預后 鼻腔ERMS生長隱蔽，單純手術及放療療效欠佳，目前多提倡廣泛的手術切除合并放療和多周期化療的綜合治療，治療效果顯著提高。

2.2.1 手術治療 有研究分析15例鼻部ERMS，手術加放、化療組5年生存率為66%，單純放、化療組5年生存率為33%[8]，表明綜合治療對預后影響很大。在手術過程中，應根據腫瘤的部位、臨床分期及侵犯情況決定切除范圍，在完整切除腫瘤組織時應盡量保護周圍正常組織。根據本人經驗，鼻腔ERMS患者在完成放、化療后再行手術治療，可明顯減少手術切除范圍，保留更多的正常組織，同時降低遠處轉移的幾率。

2.2.2 化學療法 化療是治療鼻腔ERMS的重要手段，生存率的改善與化療方案的選擇密切相關。美國兒童腫瘤學會（COG）推薦長春新堿+阿霉素+環磷酰胺化療方案，但Ferrarfi等[9]回顧分析了171例成人橫紋肌肉瘤，化療總體反應率為85%，低于兒童的總體反應率，但明顯好于其他成人肉瘤,表明成人仍可采用與兒童相近的治療方案。美國橫紋肌肉瘤研究組則認為足葉乙苷+異環磷酰胺+長春新堿或異環磷酰胺+長春新堿+放線菌素D更有效。楊新苗等[10]報道用多柔比星脂質體+異環磷酰胺+順鉑治療左眼眶胚胎型橫紋肌肉瘤，治療效果良好。而本組患者均行CVA方案4個周期，化療后效果顯著，患者鼻腔部腫瘤基本消退，與上述報道相符。

研究表明，成年人橫紋肌肉瘤容易發生遠處轉移，最常轉移至肺，部分患者可出現局部復發或淋巴結轉移[11]。而本組中1例I期患者2年后出現肺內多發轉移。Ballard[12]認為針對鼻咽癌的常用化療藥物鉑類、紫杉醇對ERMS則收效甚微。而本組患者出現肺內多發轉移后給予PF方案化療2個周期，肺內轉移灶無退縮，后出現呼吸衰竭死亡，與Ballard等結論相似。

對于晚期無法手術，且不能耐受化療的患者，可考慮動脈插管化療。李寶忠等[13]對2例III期面頰部橫紋肌肉瘤行患側顳淺動脈插管化療，2例患者生存期分別為41個月和52個月。

2.2.3 放射治療 臨床研究表明，軟組織肉瘤對單純放療的敏感度達74%，單獨放療33%患者可獲長期控制。Paulino等[14]認為橫紋肌肉瘤對放療敏感，腫瘤經照射后體積明顯縮小。手術與放療聯合可縮小手術范圍，保護正常組織，并且減少手術損傷，故多采用手術后輔助放療[15]。在放療劑量方面，李寶忠等[13]認為RMS對放療敏感，常規劑量為45～60Gy。但Wolfson等[16]認為劑量對軟組織肉瘤放療后的療效起重要作用，65～75Gy時局部控制率明顯增加。本組3例Ⅱ期和1例Ⅲ期患者腫瘤原發灶的放療劑量為70Gy。由于4例患者有頸淋巴結轉移，因此都予淋巴引流區預防性照射，放療劑量為50Gy，放療完成后患者腫瘤基本消退。另外對于手術徹底的Ⅰ期RMS，IRSⅠ和RMSⅡ研究提示化療后進行放療沒有意義，而本組2例Ⅰ期患者鼻腔腫瘤手術切除徹底，故完成化療后未行局部病灶術后放療。IRSⅢ的研究表明[17]，Ⅰ期RMS的術后5年生存率為90%，但本組Ⅰ期患者生存期為27個月，與他們的研究結果不符，考慮與本研究病例數量有限，故生存期的計算無法進行嚴格的統計學分析。

隨著ERMS分子生物學研究的發展，頭頸部橫紋肌肉瘤的生物治療發展迅速。劉秀峰等[18]采用恩度（重組人血管內皮抑制素）+參一膠囊+表阿霉素+氮烯咪胺治療1例右側上頓竇、篩竇胚胎型橫紋肌肉瘤，腫瘤退縮明顯。Herrmann等[19]在體外實驗西妥昔單抗（Cetuximab）針對橫紋肌肉瘤的靶向研究也初顯成效。

由此可見綜合治療已基本取代以往單純手術治療，而放、化療、生物治療在治療中扮演著越來越重要的角色，使得患者生存率有了明顯提高。

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（收稿：2014-09-22 修回：2014-10-31）

1溫州醫科大學定理臨床學院，浙江省溫州市中心醫院放療科（溫州 325000）；2南通大學附屬建湖醫院放療科（鹽城 224001）

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