熱療聯合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌臨床觀察

向莉,鐘麗,葉華,張振華,羅惠群,王麗英

熱療聯合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌臨床觀察

向莉,鐘麗,葉華,張振華,羅惠群,王麗英

(瀘州醫學院附屬醫院腫瘤科，四川瀘州646000)

目的：評價深部熱療聯合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌療效及毒性反應。方法：IIb-IIIb期病理確診宮頸癌初治患者被分為兩組。研究組采用順鉑同步放化療+熱療，對照組采用順鉑同步放化療。比較兩組患者的近期療效、局控率、生存率及毒性反應。結果：研究組的有效率為100%，對照組有效率為85.7%。研究組2年局控率和生存率分別為100%和95.3%，對照組2年局控率和總生存率是92.2%和100%。研究組2年局控率高于對照組（P＜0.05)。兩組患者急性和晚期毒性反應比較差異沒有統計學意義（P＞0.05）。結論：熱療聯合同期放化療能提高局部晚期宮頸癌的局控率，有較好的耐受性，沒有明顯增加毒性反應，還需要增加樣本量及延長隨訪時間驗證其臨床價值。

熱療;放化療;宮頸癌

宮頸癌在全球范圍內是僅次于乳腺癌威脅婦女生命健康的第二大腫瘤[1]，75%宮頸癌發生在發展中國家[2]。多數患者發現已為局部晚期，同期放化療成為中晚期宮頸癌的標準治療模式。Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期宮頸癌的五年生存率分別為58.1%～66.6%、32.5%～48.7%、8.2%～19.5%[3]。提高局部控制率是宮頸癌治療的主要目標[4]。由于局部晚期宮頸癌多數腫瘤體積較大、浸潤范圍廣及伴有淋巴結、脈管等轉移，導致療效欠佳。I期臨床試驗已經證實聯合熱療對于腫瘤大于4 cm的宮頸癌患者有較好的耐受性和效果[5]。目前認為熱療與放化療有相互協同增效作用，近年來熱療聯合放療已用于臨床治療局部晚期宮頸癌患者。我們采用熱療聯合順鉑同期放化療治療局部晚期宮頸癌，現將臨床療效和毒性反應報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2011年2月至2012年9月我科收治的85名宮頸癌初治患者作為研究對象。入組標準：①病理確診為鱗癌。②臨床分期采用國際婦產科聯盟（international federation of gynecology and obstetrics，FIGO)標準，分期為IIb-IIIb期，年齡小于70歲。③KPS評分在70分以上。④預計生存時間超過半年。⑤白細胞≥4×109/L，血小板≥100×109/L。⑥肝腎功正常。排除標準：①妊娠期或哺乳期宮頸癌。②不能準確敘述治療反應。③嚴重心肺功能損害。④合并嚴重精神病?；颊唠S機分為兩組，研究組共43名，接受熱療配合順鉑同期放化療；對照組共42名，僅采用順鉑同期放化療。兩組患者在病理類型、分期及KPS評分等方面差異無統計學意義。

1.2 治療方案

1.2.1 使用醫科達直線加速器6MV或15MV-X線常規方式放療

采用前后對穿野或四野盒式照射50Gy/25F/5W（30 Gy以后中間擋鉛4～5 cm加量至50 Gy）；擋鉛以后加192 Ir單管施源器（國產威達WD-HDR18型192 Ir后裝治療機）腔內放療，A點劑量36～42 Gy（6 Gy/次，6～7次，每周兩次）；后裝治療當天不作外照射。

1.2.2 同期化療及輔助治療

自外照射第1 d起開始同期時化療，順鉑40 mg/m2，每周1次靜脈滴注。兩組患者在治療期間均采用碘伏陰道沖洗，每日2次，以減輕局部炎癥及粘連。有重度貧血患者可考慮輸血治療。

1.2.3 熱療

熱療設備為深圳先科醫療設備公司生產的SR-1 000腫瘤射頻熱療儀。放療后30 min至1 h內聯合熱療，熱療頻率40.68 MHz，電容式加熱；電極板直徑20～25 cm；治療時的入射功率500～800 W,反射功率20～40 W；自直腸或陰道溫度達40℃開始治療60 min，熱敏電阻測溫計，精確度±0.1℃，采用3組測溫點：皮膚測溫點、直腸測溫點和陰道測溫點，皮膚平均溫度38.7℃～39.2℃，直腸、陰道平均穩定溫度40℃～41℃，每周2次，每次間隔72 h，共8～12次。

1.3 療效及毒性評價標準

觀察結局包括近期療效，總生存，局部控制及急性、晚期毒性反應。依據實體瘤治療療效評價標準(RECIST 1.1)評價治療療效。完全緩解（complete response,CR）：所有目標病灶消失。部分緩解（partial response,PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%。疾病進展（progressive disease,PD）：基線病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。疾病穩定(stable disease, SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。有效率包括CR+PR所占比例。

放化療期間急性不良反應評估參照藥物毒性標準V4.0（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）。晚期毒性參照放射治療腫瘤組（radiation therapy oncology group,RTOG）/歐洲組織研究和治療癌癥(european organization for research and treatmentofcancer，EORTC）晚期放射損傷標準評估不良反應。

放療結束后3月復查MRI評價近期療效。治療結束第1～2年患者每3月復查1次，第3年起每半年復查1次，包括盆腔MRI或CT、腹部B超、胸部X線、骨掃描、婦科檢查、宮頸刷片等。

1.4 統計學分析

本研究的終點為患者出現死亡或失訪。采用SPSS 18.0統計軟件包進行計算。分類資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，評估患者總生存率（overall survival rate，OS）及局部控制率（local control rate，LC），并繪制生存曲線。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

兩組患者隨訪至2014年12月。研究組中位年齡為43（26～69）歲，中位隨訪時間為36（27～46）月；對照組中位年齡為42（28～68）歲，中位隨訪時間為35（26～46）月，兩組患者中位年齡及隨訪時間差異沒有統計學意義（P＞0.05）。

2.1 近期療效

研究組有37例患者達到CR，達到PR有6例，總有效率為100%；對照組CR 32例，PR 4例，剩余6例患者為SD，總有效率為85.7%。兩組有效率比較差異有統計學意義P＜0.05（表1）。

表1 兩組近期療效比較

兩組患者在胃腸道反應、骨髓移植、直腸反應、放射性膀胱炎等的差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療中沒有觀察到4度及以上的胃腸道直腸、膀胱和皮膚放射反應。隨訪過程中兩組均無患者出現3度及以上的晚期不良反應。研究組患者中有3例患者出現脂肪硬結，伴輕度疼痛，治療結束后自行緩解，無患者出現皮下燙傷等（表2）。

2.2 毒性反應

表2 研究組與對照組不良反應比較

3 討論

中國科學院腫瘤醫院對2131例宮頸癌調查發現II-III期宮頸癌占89.5%[3]，局部晚期宮頸癌常合并不良預后因素，單純手術或放療常不能達到滿意的治療效果。分析其原因可能與局部腫塊較大、有較多乏氧細胞所致。腫瘤熱療利用有關物理能量在組織中沉淀而產生熱效應，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度，并維持一定時間，以達到殺滅腫瘤細胞又不致損傷正常組織的目的，同時還能與放化療產生協同作用［6］。癌細胞線粒體膜、溶酶體膜和內質網膜在熱療后均發生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導致胞膜破裂，胞漿外溢，癌細胞死亡。熱療能誘導促細胞凋亡基因，如野生型p53、TNF、bax等的表達；能下調細胞凋亡抑制基因，如突變型p53、Bcl-2等的表達。熱療除了細胞毒作用外，還可改變腫瘤內微循環的結構和功能，從而起抗腫瘤作用。腫瘤內血管和微循環的結構和功能有別于正常組織：首先，瘤內的毛細血管由單層內皮細胞構成，缺乏彈性基底膜，內皮細胞缺陷部分由瘤細胞填補，腫瘤細胞增殖時阻塞血流，造成低氧、低PH狀態，增強了熱對腫瘤細胞的熱損傷；其次，腫瘤內血流少于正常組織，熱引起腫瘤內血流的增加少于正常組織，因此腫瘤內熱的消散比正常組織慢，這種不完善的腫瘤血管易遭受熱損傷。熱療還可通過抑制腫瘤源性的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其產物的表達而阻礙腫瘤血管內皮細胞增生及其細胞外基質的再塑性，抑制腫瘤生長及轉移[7]。高溫還有助于殺傷對放射線不敏感的乏氧細胞；同時阻礙放射損傷DNA雙鏈的修復。在細胞代謝周期中,S期對放、化療不敏感,而對熱療敏感,而細胞代謝的M期和G1,G2期對放、化療敏感,而對熱療不敏感。熱療和放化療聯合治療晚期宮頸癌具有互補作用[8]。

已有研究證實熱療聯合放化療能夠將晚期宮頸癌的五年生存率提高至66.1%[9]。趙秀華[10]等通過比較熱療聯合放療與單純放療治療中晚期宮頸癌，發現熱療聯合放療提高了近30%的完全緩解率，同時將患者的生活質量總緩解率提高至77.4%。在對138例Ⅲ期宮頸癌關于深部熱療聯合順鉑增敏同步放療的隨機對照試驗中，研究者發現聯合熱療使Ⅲ期宮頸癌的3年生存率提高了8%左右，而局控率方面聯合熱療組明顯比單純放化療組更具有優勢，提高26.1%[11]。本研究共入組了85例中晚期宮頸癌患者，研究組3年總生存率為84.7%，局控率為91.7%，高于國內外研究報道的平均值，分析原因可能納入Ⅱb期患者較多，占62.8%，對照組3年總生存率為78.1%，低于研究組，但兩組差異無統計學意義。但研究組與對照組相比，近期療效及3年局控率差異有統計學意義。這可能與熱療擴張腫瘤內部血管,促進腫瘤血液循環,降低腫瘤組織乏氧細胞比率，增加放射敏感性、延緩和抑制放射損傷修復、化療與放療和熱療三者協同相加有關。兩組患者主要表現為胃腸道反應，這與順鉑同期化療及盆腔照射有關，予以對癥處理都可以緩解。在毒副反應方面，兩組差異沒有統計學意義。熱療組患者在熱療過程中未出現心悸、休克等需要終止治療的現象。有7%出現腹壁脂肪結節，與患者腹部脂肪較厚有一定關系，但不影響患者生活質量。

宮頸腫塊直徑大于4 cm被認為是預后不良因素之一。在今后研究中，我們將對宮頸腫塊大小、有無盆腔淋巴結轉移、患者貧血程度、陰道升溫不同及熱療次數對局控率和生存率的影響作分層分析。

1.Jemal A,Simard EP,Dorell C,et al.Annual Report to the Nation on the Status of Cancer,1975-2009,featuring the burden and trends in human papillomavirus(HPV)-associated cancers and HPV vaccination coverage levels[J]. J Natl Cancer Inst，2013,105(3):175-201.

2.Arbyn M,CastellsaguéX,De SanjoséS,et al.Worldwide burden of cervicalcancer in 2008[J].Ann Oncol,2011,22 (12):2675-2686.

3.殷蔚伯,余子豪,徐國鎮,等.腫瘤放射治療學[M].4版.北京:中國協和醫科大學出版社,2008:1007-1035.

4.Zolciak-Siwinska A,Piotrkowicz N,Jonska-Gmyrek J,et al.HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy--a phase III study[J].Radiother Oncol,2013,109(2):194-199.

5.Zolciak-Siwinska A,Jonska-Gmyrek J,Staniaszek J,et al. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initiallytreated with concomitant radiochemotherapy:a phase I study[J].Int J Hyperthermia,2012，28(8):715-720.

6.Franckena M.Review of radiotherapy and hyperthermia in primary cervical cancer[J].Int J Hyperthermia,2012,28(6): 543-548.

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9.Westermann A,Mella O,Van Der Zee J,et al.Long-term survival data of triple modality treatment of stage IIB-IIIIVA cervical cancer with the combination of radiotherapy, chemotherapy and hyperthermia-an update[J].Int J Hyperthermia,2012,28(6):549-553.

10.趙秀華，林彩蓮.深部熱療聯合放療治療中晚期宮頸癌療效觀察[J].山東醫藥，2011,51(49)：73-74.

11.許江蘭，王也，任磊.深部熱療聯合順鉑增敏同步放療治療中晚期宮頸癌的臨床研究[J].內蒙古醫學雜志，2011，43(9)：1045-1047.

（2015-03-12收稿）

Clinical observation of hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy in locally advanced cervical cancer

Xiang Li,Zhong Li,Ye Hua,Zhang Zhenhua,Luo Huiqun,Wang Liying
Departmentof Oncology,the Affiliated Hospitalof Luzhou Medical College

Objective:To investigate the curative effect of hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy in locally advanced cervicalcancer.Methods:The initially-treated patients with histologically confirmed cervical cancer(stage IIb-IIIb)were randomly assigned to research group carried out hyperthermia combined with cisplatin concurrent radiochemotherapy,and control group，only received cisplatin concurrent radiochemotherapy.The short-term clinical efficacy，local control rate,overall survival rate and toxic reactions were compared between the two groups.Results:The effective rates of research group and control group were 100%and 85.7%,repectively.The 2-year local control rate and overall survival rate were 100%and 95.3%in research group and 92.2%and 100%in control group.The 2-years local control rate of research group was significantly higher than that of the control group（P＜0.05）.There was statistically significant difference in acute and late adverse reactions between two groups（P＞0.05）.Conclusion:Hyperthermia combined with radiochemotherapy can improve the local control rate of locally advanced cervical cancer patients.It is welltolerated and does not significantly increase the toxicity.The sample size and the follow-up time need increasing to verify its clinicalvalue.

Hyperthermia;Radiochemotherapy;Cervicalcancer

R737.33

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.03.011

向莉（1979-），碩士，主治醫師。E-mail:xl 790927@sina.com