甲狀旁腺激素早期預測非終末期慢性腎病貧血價值分析

吳紅梅，楊雀飛，何彪

(高州市人民醫院檢驗科，廣東 高州 525200)

過去的研究已經證實，血清中存在高濃度的甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone，PTH)可顯著抑制其內源性促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)及造血干細胞(erythroid progenitors，CFU-E)的形成，同時也會造成紅細胞生存率下降，與貧血存在一定相關性[1]。有研究發現透析患者血清中PTH濃度與其全血血紅蛋白濃度呈顯著負相關[2]。同時，臨床研究顯示：有效控制繼發性甲狀旁腺功能亢進或直接行甲狀旁腺切除術，有助于刺激促紅細胞生成素生成、減少骨髓纖維化，從而提高血紅蛋白濃度

[3]。近年來，諸多研究[4-6]重點關注了終末期慢性腎病患者(尿毒癥患者)甲狀旁腺激素與全血血紅蛋白濃度的相互關系，但針對絕大多數的非終末期慢性腎病患者PTH與血紅蛋白濃度相關性的研究尚不多見，而這部分人群如果采取有效的診療措施，可以避免或延緩向尿毒癥患者轉化的時間。為彌補此領域研究不足，我們以587例未合并嚴重PTH紊亂、非透析慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)患者為對象進行研究，旨在為CKD患者血紅蛋白異常下降提供新的思路和證據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2008年1月至2014年1月我院住院及門診收治的587例非終末期慢性腎病患者為對象進行回顧性分析。患者原發病診斷：高血壓腎病(125例，21.3%)、腎小球腎炎(103例，17.5%)、糖尿病(82 例，14.0%)、缺血性腎病(39 例，6.6%)、尿常規輕度異常(31 例，5.3%)、間質性腎炎(30 例，5.1%)及其它疾病(177 例，30.2%)。

1.2 納入標準 (1)年齡≥18歲；(2)CKD1～4期及非透析5期患者；(3)2個月內飲食規律、穩定，鈣離子通道拮抗劑按囑服用，劑量穩定；(4)3個月內未服用可能影響血紅蛋白含量藥物，如促紅細胞生成素、維生素D、靜脈鐵劑等；(5)6個月內無出血或輸血史。

1.3 排除標準 (1)5期CKD需行透析；(2)急性腎損傷；(3)合并原發或繼發性甲狀旁腺功能亢進，或PTH濃度嚴重異常(>150 pg/ml)；(4)合并血液病或其它慢性疾病致貧血；(5)近期感染；(6)其它不宜開展研究者。

1.4 研究方法 所有患者均行全面臨床檢驗，詳詢病史、查體并搜集資料。常規資料包括：年齡、性別、身高、體重、糖尿病史、其它既往疾病史、身體質量指數(BMI)。采集空腹靜脈血，EDTA抗凝管行血常規檢測，觀察血紅蛋白(Hb)含量，促凝管行生化檢測，包括：血糖(GLU)、尿素氮(BUN)、Fe2+、轉鐵蛋白飽和度(TSAT%)、Ca2+、血磷(Pi)、全甲狀旁腺激素(i-PTH)、24h尿蛋白尿排泄率(UAER)、堿性磷酸酶(ALP)、尿酸(BUA)、同型半胱氨酸(Hcy)、C-反應蛋白(hs-CRP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)。參考歐洲近期標準，Hb<100g/L為非終末期慢性腎病患者低血紅蛋白陽性分界點[7]；以24h肌酐清除率計算腎小球率過濾(GFR)，并以此表示腎功能；i-PTH以化學發光免疫分析法測定；hs-CRP以化學免疫透射比濁法測定；LDL以Friedewald公式計算；以血清Fe：總鐵結合力計算TAST。

本研究擬首先以PTH濃度四分位數為基準對患者分組，對患者進行整體分析，評價PTH與各臨床信息相關性，第一四分位界限≤50pg/ml，146例；第二四分位 51～69pg/ml，147例； 第三四分位 70～132pg/ml，147 例；第四四分位 ≥133pg/ml，147 例；進一步以患者為整體，分析Hb與各臨床信息間相關性，同時將患者劃分為低Hb組與正常Hb組，分析Hb與PTH關系；最后分析Hb相關影響因素及PTH影響Hb的程度。

1.5 統計學方法 連續性計量數據以中位數表示，并標記四分位數；計數數據統計數量并計算率(%)；正態性行Shapiro-Wilk檢驗驗證；偏態變量行對數轉換以提升正態性；單因素相關性分析行Pearson檢驗；Hb獨立影響因素行多因素回歸分析確定，以Hb濃度為因變量進行分析，需行多重共線性分析，并排除共線變量；行Logistic回歸分析確定PTH每增加一個四分位，Hb≤100g/L的風險；以ROC曲線確定PTH檢測對預測Hb≤100g/L敏感度和特異度，各項檢驗P<0.05為差別具有顯著性。

2 結果

2.1 PTH與各臨床特征及生化指標相關性分析單因素相關性顯示：PTH濃度與患者年齡、腎小球濾過率(GFR)、血紅蛋白(Hb)、鐵離子(Fe2+)、轉鐵蛋白(TAST)、鈣離子(Ca2+)、血磷(Pi)、24h 尿蛋白定量(UAe)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、同型半胱氨酸(Hcy)、C-反應蛋白(hs-CRP)、尿酸(BUA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)等因素存在相關性(P＜0.05)，且第四四分位患者更易出現GFR、TC、LDL下降；其Hcy及UAE則有顯著性提升，詳見表1。

表1 PTH濃度與臨床信息及生化指標相關性分析

2.2 Hb與各臨床信息及生化指標相關性分析 以Hb為因變量，行單因素相關性分析，結果顯示：Hb與年齡(r=-0.227，P=0.001<0.05)、性別(r=-0.207，P=0.000<0.05)、 糖尿病史 (r=-0.273，P=0.000<0.05)、PTH(r=-0.427，P=0.000<0.05)、Ca2+(r=-0.427，P=0.000<0.05)、Pi(r=0.617，P=0.000<0.05)、GFR(r=0.317，P=0.004<0.05)、TSAT (r=0.207，P=0.000<0.05)、hs-CRP(r=-0.341，P=0.000<0.05)、Hcy(r=-0.271，P=0.000<0.05)、TC(r=0.347，P=0.004<0.05)呈顯著相關。

2.3 PTH與Hb相關性分析 以Hb為自變量、PTH為因變量，行相關性分析(詳見見圖1～3)，結果顯示對患者整體 (r=-0.459，P=0.000)、高Hb濃度患者(r=-0.347，P=0.000<0.05)、 低 Hb濃度患者 (r=-0.176，P=0.000<0.05)，PTH均與Hb呈顯著負相關。

2.4 Hb獨立影響因素分析 多重共線性分析提示Hcy與hs-CRP高度共線，故剔除Hcy。以Hb為因變量，行Logistic回歸分析，結果顯示：PTH為Hb唯一獨立影響因素(偏回歸系數=-2.281，P=0.004<0.05)。見表2。Logistic回歸分析進一步指出，PTH每增加一個四分位數，Hb≤100g/L的風險提升超過一倍 (相對危險比 2.81，95%CI 2.00～3.88，P=0.000<0.05)。2.5 PTH檢測對預測Hb≤100g/L的ROC曲線ROC曲線分析顯示：曲線下面積AUC=0.812(95%CI=0.77～0.86)，且以22pg/ml為PTH陽性界值預測Hb≤100g/L，敏感度67.5%，特異度74.8，詳見圖4。

圖1整體分析下PTH與Hb相關性

圖2高Hb患者PTH與Hb相關性

圖3低Hb患者PTH與Hb相關性

圖4 PTH預測低Hb(≤100g/L)ROC曲線

表2 Hb獨立影響因素分析

3 討論

有研究指出，甲狀旁腺功能亢進的慢性透析CKD患者，或長期PTH過高的患者，其PTH水平多與貧血程度由顯著相關性[8，9]。本研究旨在以此為基礎，進一步分析非終末期慢性腎病患者且未合并嚴重繼發性甲狀旁腺功能，其PTH與Hb濃度的相關性。研究結果表明：PTH與Hb呈顯著負相關性，且PTH每增加一個四分位數，Hb≤100g/L的風險增加超過1倍，這說明，實時檢測血清PTH有助于預測此類患者不明原因低Hb狀態。本研究同時指出，PTH是影響Hb濃度的唯一獨立因素，不僅不受患者年齡、性別、血清鐵含量、炎性因子指標、營養因素的影響，同時還與腎功能無關，不受GFR影響。

Memon等人以社區為單位，評估CKD患者血清PTH與全血Hb間相關性，發現對合并糖尿病患者，其PTH與全血Hb反而呈顯著正相關[10]。這與我們的研究結論不一致且有相反的結論。這可能是由于社區篩查具有一定的局限性，如研究人群集中且數據量較少，同時列入的病例多為高齡女性，GFR均≥60ml/min，且納入Fe2+，生化指標不同于我們的檢測造成的，因此我們認為本研究更具科學性與全面性。慢性腎病合并貧血的原因為體內促紅細胞生成素合成減少，雖有研究已證實常規紅細胞刺激劑治療本病[11]，但我們的研究表明其治療效果多數不太理想，且還有導致高血壓、高血鉀癥、紅細胞再生障礙性貧血等疾病的可能，同時當患者Hb>130g/L后，患者死亡率會顯著性提升[12]，因此建議直接控制Hb獨立影響因素。本研究表明，在對此類患者開展治療的同時，應該將PTH納入至考慮范疇，且在PTH未嚴重紊亂時，應積極開展治療。

PTH作為尿毒癥毒素，也是人體中調節鈣磷代謝的一種重要因子。本研究證實，其與Ca2+濃度呈正相關。其機制可能為：PTH可刺激電壓依賴性鈣信道、抑制鈉鈣交換、異常消耗ATP等，這種代謝狀態若維持在一個高度，會導致身體內鈣離子超載同時紅細胞細胞膜滲透脆性增加，最終造成了貧血的發生且加大了治療的難度[13-15]。但是我們的研究也有一定的局限性，我們的研究沒有有效的建立PTH濃度與Hb含量的因果關系，因此不能全面的解釋PTH與Hb的確切關系；同時我們的臨床生化指標收集的不太全面，因此存在其它位檢測指標的影響，這也是本文研究的不足之處?？傊疚难芯拷Y果提示：非終末期慢性腎病患者，其PTH濃度上升與全血Hb濃度下降存在顯著負相關，且是Hb唯一獨立影響因素，或許今后可成為腎性貧血預防及治療的新靶點。

[1]Xu J,Wang W,Shi H,et al.Chronic kidney disease is prevalent in Chinese patients admitted with verified cerebrovascular lesions and predicts short-term prognosis[J].Nephrol Dial Transplant,2011,13(1):1-5.

[2]沈波,張立元,鄒建洲,等.血液透析患者血清25-羥維生素D[25(OH)D]水平及相關因素研究[J].復旦學報(醫學版),2012,39(2):135-140,171.

[3]Delanaye P,Cavalier E,Mariat C,et al.MDRD or CKD-EPI study equations for estimating prevalence of stage 3 CKD in epidemiological studies:which difference?Is this difference relevant?[J].BMCNephrol,2010,11(1):8-15.

[4]張笑茹,楊愛華.維持性血液透析患者左心室結構和功能的單中心橫斷面研究[J].中外醫學研究,2014,12(7):27-29.

[5]楊新明,裴玉梅,萬昊昕.慢性腎衰患者檢測全段甲狀旁腺素的臨床意義[J].實驗與檢驗醫學,2013,31(2):178.

[6]侯香華,張加勤,邵思南等.慢性腎衰竭患者血清鋁負荷及相關因素分析[J].實驗與檢驗醫學,2014,4(1):369-371,380.

[7]Locatelli F,Bárány P,Covic A,et al.Kidney Disease:Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease:a European Renal Best Practice position statement[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(6):1346-1359.

[8]張磊,崔美玉,許冬梅,等.甲狀旁腺激素與血液透析患者促紅細胞生成素療效的關系[J].中國血液凈化,2009,8(4):203-205.

[9]Brunaud L,Germain A,Zarnegar R.Serum aldosterone is correlated positively to parathyroid hormone (PTH)levels in patients with primary Hyperparathyroidism[J].Surgery,2009,146(6):1035-1041.

[10]Memon I,Norris KC,Bomback AS,et al.The Association between Parathyroid Hormone Levels and Hemoglobin in Diabetic and Nondiabetic Participants in the National Kidney Foundation's Kidney Early Evaluation Program [J].Cardiorenal Med,2013,3(2):120-127.

[11]趙應斌,黎華連,丁燕玲,等.腎性貧血的網織紅細胞6項參數分析[J].實用醫學雜志,2010,26(20):3806-3808.

[12]徐濤,張樹軍,趙崎慧,等.手術方法糾正繼發性甲狀旁腺功能亢進引起腎性貧血的護理對策[J].河北醫學,2014,(9):1554-1556.

[13]李香玲,王炎強,趙學蘭,等.C反應蛋白與血清鐵參數聯合檢測在rHuEPO治療腎性貧血中臨床價值探討[J].檢驗醫學,2012,27(3):171-173.

[14]龔勇,羅洋,耿培宏,等.維持性血液透析患者高通量透析與低通量透析療效比較[J].中國病案,2014,11(23):80-81.

[15]崔莉,邢國蘭,張穎,等.血液凈化方式對維持性血液透析患者血磷及甲狀旁腺激素的影響[J].河南醫學研究,2014,12(11):21-24.