小劑量肝素聯(lián)合治療重癥肺炎的觀察研究

林玫瑞 陳曉紅 林琛

小劑量肝素聯(lián)合治療重癥肺炎的觀察研究

林玫瑞 陳曉紅 林琛

目的 探討聯(lián)合小劑量肝素治療重癥肺炎的安全性及有效性。方法 32例診斷明確、沒(méi)有肝素使用禁忌證的重癥肺炎患者采用隨機(jī)對(duì)照分組的辦法分為治療組及對(duì)照組, 各16例。治療組同時(shí)應(yīng)用200 U/(kg·d)普通肝素分次皮下或靜脈給藥、連續(xù)使用7 d；對(duì)照組給予安慰劑處理。監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后的急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHE Ⅱ評(píng)分)、氧合指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FBG)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)等指標(biāo)；并觀察總住院時(shí)間、ICU住院時(shí)間等。結(jié)果 治療1周后治療組氧合指數(shù)較對(duì)照組有明顯改善, CRP水平則較對(duì)照組有明顯下降, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)；APACHⅡ評(píng)分較對(duì)照組降低, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 聯(lián)合小劑量肝素治療可明顯改善重癥肺炎患者氧合及降低炎癥介質(zhì)的水平, 降低APACHE Ⅱ評(píng)分。

重癥肺炎；肝素

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的由感染導(dǎo)致的危重病癥, 易出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥, 甚至危及生命, 重癥肺炎因可引起組織缺氧, 血管內(nèi)皮損傷, 血小板活化等而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)［1］, 嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),早期即干預(yù)異常的凝血狀態(tài), 阻斷其病理發(fā)展, 對(duì)于挽救該類患者有重要意義；近年來(lái)研究表明肝素除具有抗凝作用外,還具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降低氣道阻力、擴(kuò)張氣道等特性［2］。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法對(duì)16例重癥肺炎患者早期聯(lián)合應(yīng)用小劑量肝素治療, 取得一定的效果, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院ICU科2011年5月～2012年5月共收治重癥肺炎患者47例, 其中無(wú)肝素應(yīng)用禁忌患者32例, 男20例, 女12例, 平均年齡(51±12)歲, 入院時(shí)均行肺部X線檢查明確感染部位為肺部；采用隨機(jī)雙盲配對(duì)的原則將32例患者分為肝素治療組及對(duì)照組, 每組16例。兩組患者在年齡、性別等一般資料方面比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)感染疾病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(IDSA/ATS)于2007年發(fā)表的成人社區(qū)獲得性肺炎(CAP)處理的共識(shí)指南重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn), 符合1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)以上者可診斷為重癥肺炎。

1.3 治療方法 治療組重癥肺炎患者于入院后第1天開(kāi)始應(yīng)用劑量為200 U/(kg·d)的普通肝素鈉(上海第一生化藥業(yè)有限公司)分次皮下給藥、連續(xù)使用7 d；對(duì)照組采用等量的生理鹽水作為對(duì)照。

1.4 研究方法 所有患者在研究開(kāi)始時(shí)記錄開(kāi)始入院時(shí)、治療第3天及1周后的APACHE Ⅱ評(píng)分、APTT、FBG、WBC計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、CRP、氧合指數(shù)等指標(biāo)。同時(shí)記錄患者出血體征、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示, 實(shí)施t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 實(shí)施χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入院時(shí)治療組及對(duì)照組首次測(cè)定的APACHE Ⅱ評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。見(jiàn)表1。兩組患者治療前一般情況相似。

2.2 治療1周后治療組氧合指數(shù)較對(duì)照組有明顯改善, CRP水平則較對(duì)照組有明顯下降, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)；APACHⅡ評(píng)分較對(duì)照組降低, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療3 d及1周后兩組血小板計(jì)數(shù)、APTT、WBC、FBG等指標(biāo)對(duì)比, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)；小劑量肝素治療對(duì)重癥肺炎患者未造成明顯的凝血異常。見(jiàn)表2。

表1 兩組首次測(cè)定的APACHE Ⅱ評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

表1 兩組首次測(cè)定的APACHE Ⅱ評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

注：兩組比較, P＞0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別例數(shù)APACHE Ⅱ評(píng)分(分)血小板計(jì)數(shù)(×109)氧合指數(shù)(mm Hg)CRP(μg/L)APTT(s)WBC(×109)FBG(μg/L)治療組對(duì)照組4.6±2.4 5.1±2.2 16 16 20±13 19±15 120±50 134±45 133±96 140±89 230±67 226±59 15±8 14±9 26±6.8 27.5±5.6

表2 兩組治療3 d及1周后APACHE Ⅱ評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

表2 兩組治療3 d及1周后APACHE Ⅱ評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、氧合指數(shù)、CRP、APTT、WBC、FBG比較

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05,bP＜0.01,cP＞0.05

組別例數(shù)APACH Ⅱ評(píng)分(分)血小板計(jì)數(shù)(×109/L)氧合指數(shù)(mm Hg) CRP(μg/L) APTT(s) WBC(×109/L) FBG(μg/L) 3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周3 d1周治療組16 15±7c12±8a130±60c135±65c200±150c215±170b180±56c96±45b14±7c14±6c14±3.6c11±4.2c2.1±1.1c2.3±1.6c對(duì)照組1616±613±9143±59141±55196±163199±164190±60110±5515±713±515±2.812.5±3.9.1.9±2.32.4±1.7

2.3 兩組患者均能順利完成7 d治療, 兩組各有1例患者出現(xiàn)出血, 治療組為治療開(kāi)始后第4天出現(xiàn)口腔黏膜出血, 對(duì)癥處理后第5天能緩解, 對(duì)照組為鎖骨下靜脈置管穿刺點(diǎn)滲血, 經(jīng)壓迫后能止血；兩組患者ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較

表3 兩組ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較

注：兩組比較, P＞0.05

組別例數(shù)ICU住院時(shí)間總住院時(shí)間治療組1610.2±6.325.6±9.4對(duì)照組1611.3±7.124.8±8.6

3 討論

重癥肺炎是呼吸系統(tǒng)疾病中常見(jiàn)的由感染導(dǎo)致的危重病癥, 其病理生理提示缺氧、病原微生物及其毒素作為始動(dòng)因子, 可引起機(jī)體的微血管內(nèi)皮損傷, 炎性介質(zhì)如內(nèi)皮素、血管緊張素、前列素A2及組織胺等釋放, 引起小動(dòng)脈痙攣、血小板聚集、血液粘滯度異常和微血管血栓形成, 最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。凝血機(jī)制異常的變化常貫穿疾病始終, 甚至是導(dǎo)致疾病加重的主要原因。

重癥肺炎時(shí), 由于肺泡炎癥水腫充血造成通氣換氣功能障礙而致低氧血癥和高碳酸血癥, 可使細(xì)胞Ca2+內(nèi)流增加,紅細(xì)胞、血小板更易凝集, 血流變緩, 血液呈現(xiàn)高濃縮、高聚集、高粘稠狀態(tài), 同時(shí)由于血氧飽和度的降低, 組織供氧減少, 炎性介質(zhì)激活, 毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷, 血管收縮繼發(fā)性的血小板激活等均可導(dǎo)致重癥肺炎常伴有高凝狀態(tài)和肺部微血栓形成；肝素具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗過(guò)敏、免疫調(diào)節(jié)的作用, 持續(xù)應(yīng)用微量肝素可使抗凝血因子Ⅲ作用強(qiáng)化, 而極微量抗凝血因子Ⅲ又可對(duì)凝血因子X(jué)a產(chǎn)生很強(qiáng)的中和作用, 從而起到抗凝作用［3］。此外還能激活和釋放肺泡壁的脂蛋白酶, 使粘稠分泌物水解, 肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞增多, 吞噬能力增強(qiáng), 有利于改善滲出, 緩解喉與支氣管痙攣, 降低氣道阻力, 稀釋痰液, 改善換氣, 促肺循環(huán), 糾正低氧血癥, 并能擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈, 降低肺循環(huán)阻力, 減輕心臟前后負(fù)荷,糾正心力衰竭, 從而能夠改善重癥肺炎患者的低氧血癥, 升高動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)［4］；重癥肺炎時(shí)機(jī)體自身防御機(jī)制過(guò)度激活而引起全身炎性反應(yīng)及其導(dǎo)致的多器官功能衰竭,其過(guò)程產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)也是反映病情變化的重要指標(biāo)之一,甚至是疾病好轉(zhuǎn)與否的方向標(biāo), 其中CRP是感染嚴(yán)重程度的重要指標(biāo), 其血漿中水平的高低與病情的危重程度成正比［5］。本研究治療組16例患者經(jīng)小劑量肝素聯(lián)合治療1周后氧合指數(shù)較對(duì)照組有明顯改善, 且炎性指標(biāo)CRP也出現(xiàn)了明顯的下降(P均＜0.01), 結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致, 提示聯(lián)合小劑量肝素能有效降低炎癥反應(yīng)水平并改善重癥肺炎患者氧合。

APACHEⅡ是Knaus 醫(yī)生在1985 年提出的, APACHEⅡ?yàn)樵u(píng)價(jià)危重病患者病情嚴(yán)重程度、比較使用各種方法的治療效果, 以及對(duì)ICU 資源的有效利用提供了一個(gè)量化標(biāo)準(zhǔn),是目前臨床上最常用的疾病危重程度評(píng)估體系, 可在一定程度上體現(xiàn)危重患者的綜合狀況和病情嚴(yán)重程度, 預(yù)測(cè)患者生存率、預(yù)后、住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用等。本研究中小劑量肝素治療組患者經(jīng)治療后APACHEⅡ評(píng)分較對(duì)照組有明顯下降, 提示聯(lián)合小劑量肝素治療可降低重癥肺炎患者急性期APACHEⅡ評(píng)分, 對(duì)病情有一定改善作用。

本研究中, 治療3 d及1周后兩組血小板計(jì)數(shù)、APTT、WBC、FBG等指標(biāo)對(duì)比, 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)；均未出現(xiàn)嚴(yán)重的出血等不良反應(yīng), 提示小劑量肝素聯(lián)合治療重癥肺炎患者是安全的。本研究?jī)山M患者ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間比較, 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 與文獻(xiàn)報(bào)道不一致, 尚有待更大樣本量研究對(duì)比。

［1］ 郭銳, 魏春玲, 祁正慶, 等.嬰幼兒重癥肺炎合并彌漫性血管內(nèi)凝血58 例臨床分析.中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 1995, 10(3):163-164.

［2］ Lever R, Page CP.Novel drug development opportunities for heparin.Nat Rev Drug Discov, 2002, 1(2):140-148.

［3］ 梁霞.氨溴索和肝素合用超聲霧化吸入佐治小兒重癥肺炎療效觀察.中國(guó)誤診學(xué)雜志, 2007, 7(28):6776-6777.

［4］ 胡皓夫.重癥肺炎的抗凝措施及其他治療.中國(guó)實(shí)用兒科雜志, 2000, 15(10):592.

［5］ 黨艷萍.C反應(yīng)蛋白和降鈣素原在社區(qū)獲得性肺炎中的應(yīng)用價(jià)值研究.醫(yī)學(xué)綜述, 2013, 19(12):2286-2287.

Observation and research of small dose of heparin in combined treatment of severe pneumonia

LIN Mei-rui, CHEN Xiao-hong, LIN Chen.Department of Intensive Medicine, The First Affiliated Hospital of Medical College of Shantou University, Shantou 515000, China

Objective To investigate the safety and effectiveness of combined treatment by small dose of heparin for severe pneumonia.Methods A total of 32 diagnosed severe pneumonia patients without contraindication for heparin were randomly divided into treatment group and control group, with 16 cases in each group.The treatment group received 200 U/(kg·d) of heparin by fractional subcutaneous or intravenous administration for 7 d.The control group received placebo.Acute physiology and chronic health evaluation (APACHEⅡ score), oxygenation index, blood platelet count, activated partial thromboplastin time (APTT), fibrinogen (FBG), white blood count (WBC), and C-reactive protein (CRP) of the two groups were monitored before and after treatment.Their total hospital stay and ICU time were observed.Results After 1 week of treatment, the treatment group had more obviously increased oxygenation index and decreased CRP level than the control group.The differences had statistical significance (all P＜0.01).The treatment group had more decreased APACHE Ⅱscore than the control group, and their difference had statistical significance (P＜0.05).Conclusion Combined treatment by small dose of heparin for severe pneumonia can obviously improve oxygenation index and reduce inflammatory mediator level and APACHE Ⅱ score of patients.

Severe pneumonia; Heparin

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.18.008

2015-02-11］

515041 汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(林玫瑞 陳曉紅), 核醫(yī)學(xué)科(林琛)