手術治療乙肝相關肝癌的預后及患者生存風險因素分析

李歡送 袁 博 齊敦峰 石 奎 劉養歲 姜新春 張昕輝

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，其中原發性肝癌發病率與致死率較高，我國原發性肝癌的發病率占全球的55%［1］，死亡率位居惡性腫瘤第二位［2］。病毒性肝炎是形成肝癌的一大誘因，以乙型肝炎較為顯著。肝癌侵襲轉移能力極強，對化療及放療的敏感性較差，手術切除腫瘤原發病灶成為主要的治療手段［3］。隨著肝癌研究的不斷深入，新的治療方法層出不窮，大致有放射治療、經導管動脈栓塞化療術(TACE)、射頻消融治療(RFA)、生物治療、免疫治療等［4-6］，但是尚不能完全替代手術療法，其具體價值存在較大爭議［7-8］。近年來，外科切除肝腫瘤的技術水平不斷提高，創新的技術應用以及治療觀念的更新，大大提高了肝癌手術切除的治療效果。本研究旨在評價手術治療乙肝相關肝癌的預后及患者生存風險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2008年1月－2012年1月住院治療肝癌患者80例，其中男性49例，女性31例，年齡30～85歲，平均年齡(55.2±16.2)歲。納入患者一般情況:①乙肝病毒感染，其中HbsAg陽性者62例，陰性者18例;②均有病理結果證實為肝細胞癌;③腫瘤直徑＜5 cm 33例，≥5 cm 47例;④合并肝硬化者43例;⑤甲胎蛋白正常者15例，升高者65例;⑥肝功能child A級38例，B級42例;⑦有衛星灶患者26例，無衛星灶患者54例。所有患者一般情況良好，無心、肺、腎等重要器官的器質性病變。

1.2 方法

根據患者情況實施肝癌手術切除，其中規則肝葉切除22例，不規則腫瘤切除58例。患者術后第1年每月通過電話或門診隨訪1次，隨后每3個月隨訪1次，共隨訪3年。術后總體生存率以患者死亡為終點事件，生存時間以月為單位。至隨訪結束，死亡52例，其中40例死于腫瘤復發，12例死于肝功能衰竭。

1.3 統計學方法

所得數據采用SPSS 17.0進行統計分析，生存時間采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用COX模型方法，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術切除肝癌患者的生存曲線

手術切除乙肝相關肝癌患者的中位生存時間為30個月，術后1、2、3年的累積生存率分別為78.8%、55.0%和35.0%(圖1)。術后1、2、3 年復發率分別是8.2%、25.1%和 50.4%。

圖1 手術切除乙肝相關肝癌患者的生存曲線

2.2 乙肝相關肝癌術后的生存率與復發率分析

按患者年齡、AFP表達情況、HbsAg是否陽性、腫瘤大小、腫瘤Child分級、是否合并肝硬化、是否有衛星灶及手術方式將患者分組比較1、2、3年生存率和復發率。結果顯示:患者年齡、AFP表達情況、是否HbsAg陽性和手術方式對術后累積生存率影響不顯著(P＞0.05)，而腫瘤直徑、肝功能、是否合并肝硬化、有無衛星灶顯著影響術后累積生存率(P＜0.05);患者年齡、AFP表達情況和手術方式對患者術后1、2、3年的復發率影響不顯著(P＞0.05)，而是否HbsAg陽性、腫瘤直徑、肝功能、是否合并肝硬化和有無衛星灶顯著影響腫瘤的復發率(P＜0.05)。見表1。

2.3 影響乙肝相關肝癌術后長期生存的COX分析

將影響生存率有意義的腫瘤直徑、肝功能Child分級、肝硬化和衛星灶帶入COX模型分析，結果顯示:腫瘤直徑與肝功能Child分級為影響乙肝相關肝癌術后長期生存的非獨立因素(P＞0.05)，而肝硬化和衛星灶是影響乙肝相關肝癌術后長期生存的獨立因素(P ＜0.05)。見表2。

3 討論

肝癌發病率在全球位居第5位，惡性程度高，生存期短，死亡率位居惡性腫瘤第3位。乙型肝炎病毒感染是誘發肝癌的諸多因素之一，有報道顯示，原發性肝癌中50%是由乙肝發展而來，我國原發性肝癌中合并乙肝患者達到90%［9］。隨著對肝癌的研究不斷深入，新的治療方法大量出現，手術切除技巧的改善也讓越來越多的患者接受肝臟腫瘤切除術。但是，肝臟特殊的血循環系統使肝癌易發生自身轉移和遠處轉移，而手術切除只能切除檢出的病灶，而肝內轉移的微小病灶不能檢出。另外對于大肝癌(腫瘤直徑＞5 cm)，手術切除往往不能全部清除腫瘤細胞，所以患者術后腫瘤復發是治療肝癌的瓶頸問題。本文對乙肝相關肝癌患者的預后及生存風險因素做一分析研究，為臨床治療提供參考。

腫瘤病灶切除是治療實體腫瘤的常規方法，就肝癌來說，對放療敏感性相對較差，所以手術理論上應該為首選的治療方法。但是近年來的研究顯示，手術切除治療的效果也不是特別理想，未能明顯改善患者的生存時間，由于影響術后生存率的因素很多，其預后仍較差。本研究結果顯示乙肝相關肝癌術后的1、2、3年生存率為79%、55%和35%;影響預后的主要臨床病理因素有腫瘤直徑、肝功能分級、肝硬化和衛星灶，而年齡、AFP表達量、HbsAg是否陽性和手術方式對生存率的影響不大。本研究的結果顯示1、2、3年的腫瘤復發率分別為11%、27%和56%，HbsAg是否陽性、腫瘤直徑、肝功能分級、肝硬化和衛星灶均能顯著影響術后腫瘤的復發率，乙肝相關性肝癌術后的長期生存率仍然不理想且術后腫瘤復發率相當高。肝癌的起源可以是多中心的，術后復發可能來源于手術殘留的腫瘤細胞，也可來源于未檢出的原發腫瘤。資料顯示，存在衛星灶的肝癌患者，術后轉移，復發率較高，預后較差［10］。患者的肝功能狀況也是影響術后生存率的主要因素，肝功能差的患者術后很可能死于肝衰竭或門脈高壓所致的并發癥，而非腫瘤本身。多數肝癌患者合并有肝硬化，腫瘤切除后剩余正常肝臟組織太少，肝臟的儲備能力不足，將有可能死于肝衰竭。由此可見，在對肝癌患者實行腫瘤切除術時要充分考慮患者本身存在的病理因素，不要盲目追求擴大肝切除范圍來防止腫瘤復發。

表1 臨床病理因素與生存率的關系分析

表2 影響乙肝相關肝癌術后長期生存的COX模型分析

影響肝癌患者術后生存風險因素很多［10-11］。本研究的獨立危險因素分析結果顯示肝硬化和衛星灶是影響患者術后長期生存的獨立危險因素。我國肝癌患者多合并有乙肝，在乙肝引起的肝硬化基礎上發生結節癌變，此類患者肝功能儲備能力不足，術后患者免疫力低下或肝衰竭的風險較大，另外手術切除的患者免疫力會有不同程度的下降［12］。衛星灶是影響術后復發的一個重要因素，衛星灶的存在提示腫瘤的肝內轉移，可發展為同肝段、同肝區的轉移灶，直至最終播散整個半肝或對側肝［13］。有部分患者腫瘤復發后已不能耐受二次手術，常規的保肝治療只能微弱地增強肝功能，對于腫瘤的發展甚至起不到明顯的作用，所以術后腫瘤復發可以說是手術治療肝癌的首要問題。

綜上所述，對于有手術指征的乙肝相關性肝癌患者，手術切除仍是治療的首選方法。

［1］ El-Serag HB，Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma:epidemiology and molecular carcinogenensis〔J〕.Gastroenterology，2007，132:2557-2576.

［2］ 楊甲梅，耿 利.大肝癌的手術治療切除〔J〕.肝膽外科雜志，2010，18(1):3-5.

［3］ 吳志科.手術切除的原發性肝癌生存風險因素分析〔J〕.醫學綜述，2013，19(1):189-191.

［4］ 黃中光，吳榮興，蔣紹香，等.102例肝癌患者介入治療后生存情況及影響因素〔J〕.實用癌癥雜志，2013，28(6):725-727.

［5］ 姚 暉，龔金蘭，李 莉，等.立體定向放療聯合高強度聚焦超聲治療原發性肝癌的臨床研究〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(1):29-32.

［6］ 劉金明，張克勤，李 濤.肝癌多次TACE術后的肝硬化分級及預后因素分析〔J〕.實用癌癥雜志，2014，29(1):68-71.

［7］ 蔡曉東，謝承佳.原發性肝癌手術切除聯合TACE與單純手術切除療效對比分析〔J〕.安徽醫藥，2012，16(11):1623-1625.

［8］ 陳敏山，李錦清，梁惠宏，等.經皮射頻消融與手術切除治療小肝癌的療效比較〔J〕.中華醫學雜志，2005，85(2):80-83.

［9］ 郭宏華，晁 陽，李 巖，等.抗病毒治療對乙型肝炎相關性原發性肝癌患者生活質量及預后的影響〔J〕.肝臟，2012，17(2):83-86.

［10］ 王建民，呂鐵升.原發性肝癌手術切除患者預后危險因素分析〔J〕.現代腫瘤醫學，2010，18(3):523-525.

［11］ 吳志科.手術切除的原發性肝癌生存風險因素分析〔J〕.醫學綜述，2013，19(1):189-191.

［12］ Fuhrman MP，Charney P，Mueller CM.Hepatic proteins and nutrition assessment〔J〕.JAm Diet Assoc，2004，104(8):1258-1259.

［13］ 劉勻怡，賴俊雄，劉曉欣.手術切除在肝癌多學科綜合治療中的地位〔J〕.中華實用外科雜志，2014，34(8):677-680.