鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡對晚期惡性腫瘤患者鎮痛的效果

劉 濤

癌性疼痛是影響晚期惡性腫瘤患者生活質量的重要因素之一。嗎啡是癌癥第三階段鎮痛的常用藥物。常規用藥途徑有口服和靜脈給藥。但這兩種途徑用藥量較大，藥物不良反應較為嚴重，且易于產生嗎啡耐受。近年來，鞘內給藥途徑逐漸受到多數學者的認可。但隨著鞘內嗎啡用量的增加，皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制和藥物耐受等不良反應也隨之增加。因此，局麻藥、鈣通道阻滯劑、膽堿酯酶抑制劑、α 2受體激動劑等藥物相繼被嘗試聯合嗎啡應用于鞘內。我院于2011年2月至2015年1月選取42例晚期惡性腫瘤患者進行鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡進行鎮痛的對照研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取42例要求行鞘內鎮痛的門診和住院患者。所有患者均為口服嗎啡劑量＞200 mg/24 h，仍表現為中～重度疼痛(VAS≥4分)，無法忍受藥物不良反應的晚期惡性腫瘤患者。所有入選患者均簽署知情同意書。排除標準:①凝血功能障礙或有其它鞘內鎮痛禁忌證;②心電圖提示心動過緩(心率＜60次/分)、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯;③不能配合進行鎮痛效果評估;④對右旋美托咪定或嗎啡過敏。

所選取病例中男性23例，女性19例，年齡32～71歲，體重45～67 kg，VAS評分4～9分，生活質量評分1～3分。胃癌8例，胰腺癌2例，膽管癌8例，卵巢癌4例，腎癌3例，直腸癌6例，乳腺癌3例，肺癌8例。主要表現為劇烈的胸部、腹部或盆腔疼痛。其中有6例患者合并有神經性疼痛。

1.2 方法

1.2.1 觀察方法 記錄入選患者的性別、年齡、體重、原發腫瘤類型和分期等一般資料。記錄疼痛部位、類型和程度及口服嗎啡劑量。疼痛類型根據臨床診療指南所指定的診斷標準分為軀體性、內臟性和神經性疼痛。疼痛程度采用疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評定。采用 Spitzer評分法(spitzer quality of lifeindex，SQLI)進行生活質量評定并記錄其評分。

1.2.2 實驗方法 鞘內注射埋入式輸注系統為B.Braun公司生產的Celsite輸注系統。手術方法:根據疼痛部位選取穿刺節段，用Tuohy穿刺針穿刺進入蛛網膜下腔，將導管插入Tuohy穿刺針，導管伸進蛛網膜下腔時回抽細探針，將Tuohy穿刺針拔出，保持導管不動，導管通過皮下隧道與輸液壺相連，一般選定季肋部為輸液壺的埋入位置，在選定位置埋入輸液壺，將其縫合固定在筋膜上，縫合皮膚。外接南通人先公司生產的PCA電子泵起始電子泵參數設定:持續劑量為0.1 ml/h，單次量0.5 ml，鎖定時間5 min，每小時上限設定(術前口服嗎啡量的1/300)。

采用隨機數字的方法將患者隨機分為2組:A組:鞘內注射0.4 mg/ml嗎啡。B組:鞘內注射1 μg/ml右美托咪定+0.4 mg/ml嗎啡。初始鞘內給藥劑量以嗎啡劑量為標準設定為原口服用藥量的1/300，隨后進行滴定，即前一日需自行追加鎮痛藥物的患者，增加嗎啡用量0.1 mg/天。至VAS≤3分或出現無法耐受的不良反應，并持續3天嗎啡用量無增加。最后一日嗎啡用量記為嗎啡的有效劑量。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價指標 ①記錄入選后、鞘內注射嗎啡和鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡期間疼痛評分、滿意度以及生活質量評分。疼痛評分采用VAS評分:0分為無痛，10分為極度疼痛。滿意度采用0～10分:0分為極度不滿意，10分為非常滿意。生活質量評分采用Spitzer評分法。②記錄入選后、鞘內注射嗎啡期間和鞘內注射右美托咪定聯合期間有效嗎啡劑量。

1.3.2 安全性評價指標 觀察并記錄獲得滿意鎮痛后瘙癢、便秘、尿潴留、小便困難、惡心、嘔吐、幻覺、嗜睡、呼吸抑制、低血壓、高血壓和心動過緩等不良反應。其中呼吸低于10次/min記為呼吸抑制，心率低于入選后的20% 或低于60次/min記為心率減慢，收縮壓低于90 mmHg或低于入選后80%記為低血壓，收縮壓高于140 mmHg或高于入選后120%記為高血壓。必要時對患者呼吸循環采取干預措施，如仍不能恢復正常，則停止試驗。

1.4 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，組間比較采用t檢驗，計數資料采用行×列表資料的χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較

2組患者性別、年齡、原發腫瘤類型和分期等一般資料、疼痛部位、類型及入選后(鞘內給藥前)口服嗎啡劑量差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。全部入選患者均順利完成試驗。

表1 2組患者一般資料、疼痛部位、類型及入選后口服嗎啡劑量的比較(n=21，±s)

表1 2組患者一般資料、疼痛部位、類型及入選后口服嗎啡劑量的比較(n=21，±s)

50 ±2.3 50 ±3.1 1.2 0.4性別(男/女)12/9 11/10 1.2 0.4體重/kg 55 ±3.4 55 ±3.1 1.4 0.8原發腫瘤類型/例胃癌 4 4 1.1 0.3胰腺癌 1 1膽管癌 3 5卵巢癌 2 2腎癌 2 1直腸癌 4 2乳腺癌 2 1肺癌 4 4疼痛部位/例胸部 8 9 1.7 0.6腹部 8 7盆腔 5 5疼痛類型/例軀體 8 9 1.7 0.6內臟 10 9神經 7 7入選后口服嗎啡劑量t P年齡/歲指標 A B/mg 253 ±34.5 254 ±32.3 1.1 0.3

2.2 療效指標比較

2組患者入選后的疼痛評分(VAS)、滿意度評分和生活質量評分無統計學差異(P＞0.05)。鞘內鎮痛后2組患者的這3項指標均優于入選后(P＜0.05)，且B組患者的數據較A組更佳(P＜0.05)。B組的有效嗎啡劑量較A組少(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者疼痛評分、滿意度、有效嗎啡劑量計生活質量評分的比較(n=21，±s)

表2 2組患者疼痛評分、滿意度、有效嗎啡劑量計生活質量評分的比較(n=21，±s)

注:*與入選后比較存在差異，P＜0.05。

指標 A B t/χ2P疼痛評分入選后 6.3 ±1.3 6.2 ±1.5 1.3 0.50鞘內鎮痛后 3.4 ±0.5* 2.8 ±0.4* 2.4 0.03滿意度入選后 3.4 ±1.5 3.4 ± 1.6 1.4 0.30鞘內鎮痛后 6.7 ±1.8* 7.5 ±1.6* 2.3 0.03有效嗎啡劑量/mg 8.2 ± 0.2 5.2 ±0.1 3.0 0.02生活質量評分入選后 3.2 ±0.7 3.2 ±0.7 1.0 0.80鞘內鎮痛后 4.2 ±1.4* 7.2 ±0.9*3.5 0.01

2.3 安全指標比較

2組患者鞘內注射后便秘、惡心、嘔吐、幻覺的發生率小于入選后(P＜0.05)，瘙癢的發生率高于入選后(P＜0.05)。鞘內注射后B組患者嗜睡、心動過緩的發生率高于入選后，也高于A組患者(P＜0.05)。而鞘內注射后B組患者便秘、惡心、嘔吐、瘙癢的發生率低于A組患者(P＜0.05)。見表3。

3 討論

嗎啡作為癌痛第三階段鎮痛一線藥物，其鎮痛效果確切，臨床常用于晚期惡性腫瘤患者的鎮痛。常規的口服和靜脈用藥劑量較大，常因患者無法耐受藥物不良反應而達不到最佳鎮痛劑量。近年來，鞘內注射嗎啡已經證實是切實可行的給藥方法［1-3］，其理論依據為人體外周組織、脊髓背角、中腦、導水管周圍灰質、中縫大核、延髓頭端腹側髓質、丘腦和大腦皮層都分布有阿片受體［4］。鞘內注射嗎啡可越過血腦屏障滲入腦脊液直接與脊髓內μ受體結合發揮鎮痛作用。部分阿片類藥物經靜脈叢吸收，可激發內源性阿片肽釋放，從而發揮鎮痛作用［5］。持續泵注給藥可以取得持續穩定的藥物濃度，避免波峰和波谷現象，獲得連續穩定的鎮痛效果［6］。但隨著鞘內注射阿片藥物劑量的增加，皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、尿潴留、呼吸抑制和藥物耐受等不良反應也隨之增加［7］。因此，許多學者嘗試在鞘內加入布比卡因［8-9］、可樂定［10］等藥物。新型 α2 受體激動劑右美托咪定對受體具有高選擇性，臨床證明具有鎮痛、鎮靜和抗焦慮的作用，且半衰期短，是相對安全可靠的藥物。鞘內注射右美托咪定通過抑制脊髓背角 p38MAPK的表達［11］進行鎮痛。多項研究表明［7，12-15］，右美托咪定鞘內注射具有鎮痛作用。所以本研究采用右美托咪定與嗎啡聯合用于鞘內鎮痛，希望能減少嗎啡用量，從而減少阿片類藥物的不良反應，達到最佳鎮痛效果，提高患者生活質量。

表3 2組患者不良反應的比較(例，%)

本研究所選取的患者均為晚期惡性腫瘤患者，且已使用口服嗎啡鎮痛，但鎮痛效果不佳，患者難以耐受嗎啡不良反應，因此可以判斷入選的所有患者在入選前的嗎啡用藥量偏小。在入選后選擇初始嗎啡劑量時，按目前認為的鞘內用藥量為口服藥量的1/300，以患者的口服嗎啡劑量為參考，不會造成初始劑量大于實際所需藥量的現象。試驗證明，所有患者均需在初始嗎啡劑量的基礎上增加藥量方可達到理想鎮痛效果。

依據本研究結果，右美托咪定聯合嗎啡進行鞘內鎮痛較單純應用嗎啡鎮痛所需嗎啡藥量要小(P＜0.05)，可減少嗎啡用量30%以上，這與既往研究結果相符［12-15］。本研究顯示，由于嗎啡用量的減少，相比較于口服用藥，鞘內鎮痛減少了大多數不良反應的發生率(P＜0.05)。右美托咪定聯合嗎啡在便秘、嘔吐、惡心和皮膚瘙癢方面優于單純嗎啡(P＜0.05)，其原因除了嗎啡用量減少以外，可能與右美托咪定的鎮靜作用有關。也正是由于右美托咪定有較強的鎮靜作用，因此用藥期間患者嗜睡的發生率高于口服嗎啡和鞘內單純應用嗎啡(P＜0.05)，但大多數患者并不認為這種程度的嗜睡影響他們的生活質量。本研究右美托咪定聯合嗎啡組的患者有2例發生了心動過緩。患者在入選前均經過篩選，已經剔除了心動過緩及房室傳導阻滯的病例。這2例心動過緩發生在鞘內應用右美托咪定后，考慮為右美托咪定的并發癥。2例患者心率均波動在55～60次/分，血壓波動未超過試驗設定范圍，患者無不良主訴，因此未予干預。

本研究中，隨著鞘內鎮痛的惡心和嘔吐發生率顯著降低，患者的滿意度和生活質量都較口服用藥有較為明顯的改善(P＜0.05)，且以右美托咪定聯合嗎啡組更佳(P＜0.05)。而鎮痛效果較口服用藥改善更為明顯(P＜0.05)，同樣以聯合用藥組更佳(P＜0.05)。

值得注意的是，小便困難和尿潴留發生率并沒有隨著嗎啡用量減少而減少，表明鞘內鎮痛本身對排尿功能可能存在一定影響，這與劉紅軍等［7］的研究結果相符。而皮膚瘙癢的發生率鞘內給藥高于口服給藥，其原因不明，可能與藥物的首關效應有關。

綜上所述，鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡可以有效減少嗎啡用量，增強嗎啡鎮痛效果，減輕嗎啡鎮痛耐受作用。對于采用常規口服或靜脈應用嗎啡鎮痛達不到良好效果，或無法忍受嗎啡不良反應的患者，此種方法仍可取得良好鎮痛效果，且不良反應發生率更低。與鞘內單純應用嗎啡相比較，右美托咪定聯合嗎啡在減少嗎啡用藥量、減輕不良反應方面也具有一定的優勢，是臨床用藥的一種選擇，更適用于需要大劑量應用嗎啡且無右美托咪定相關禁忌證的病例。

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