腦缺血防治藥物的研究進展

摘要：目前，腦血管疾病是嚴重威脅人類健康的疾病之一。關于腦缺血有很多發病機制，本文主要探討針對腦缺血不同發病機制的藥物治療，結合國內外文獻報道，總結各類腦缺血治療藥物的研究近況。

關鍵詞：腦缺血；損傷；藥物；治療

腦是人體對缺氧最為敏感的器官，腦缺血是缺血性腦血管病（ICVD），是由腦局部供血不足或中斷引起的腦局灶性功能障礙，臨床表現為短暫性或持久性的神經功能缺損癥狀。其損害程度與缺血時間長短及殘存血流量多少有關，短期不完全性缺血只引起可逆性損害，而長時間的完全缺血或嚴重缺血會引起梗死。

1 病理生理機制

有關腦缺血損傷的病理生理機制有很多，主要有一下幾點：自由基的產生，鈣超載機制，興奮性氨基酸對神經細胞的毒性作用，一氧化氮（nitric oxide synthase，NOS）對神經元的損傷，炎癥與免疫反應，細胞凋亡等。

2 治療腦缺血的藥物

2.1抗血栓藥

2.1.1纖溶酶原激活劑，包括第一代的尿激酶（UK）、鏈激酶（SK）為非選擇性溶栓藥，由于作用時間長，易出血，因此不宜用于急性腦梗死的治療；第二代的重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）、重組單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑（rscu-PA）、乙酰纖溶酶原鏈激酶復合物（APSAC）能作用與局部血栓中的纖溶酶原，使之轉化為纖溶酶而起溶栓作用；第三代新型溶栓劑，是采用基因工程技術改造天然溶栓劑的結構，以提高藥物的纖維蛋白選擇性，減輕副作用，延長半衰期。

2.1.2抗凝藥，如肝素。通過抗凝血酶Ⅲ起到體內外抗凝作用，其作用迅速，只能靜脈給藥，常用于需迅速抗凝治療者或用作口服抗凝劑前用藥，當用量過多引起出血時，可用等量魚精蛋白中和。如低分子量肝素（LMWH）抗血栓作用良好、高生物利用度、較長的半衰期。

2.1.3抗血小板藥，大致分為：①阿司匹林：對缺血的治療效果與直接使花生四烯酸（AA）級聯反應失衡有關，是應用和研究最為廣泛的抗血小板藥物，75～150mg/d阿司匹林能夠有效地降低卒中風險[1]；②磷酸二酯酶抑制劑：3'，5'環磷酸腺苷（cAMP）下降可導致血小板聚集。例如：雙嘧達莫，雙嘧達莫通過多種機制抑制血小板黏附和聚集。1983年，動脈粥樣硬化性腦缺血性事件研究，實驗證明雙嘧達莫與阿司匹林聯用后卒中風險比安慰劑組降低6%；③膜蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑：血小板的活化和聚集都有1個依靠GPⅡb/Ⅲa的共同途徑。用大腦中動脈光動力性損傷模型證實，拮抗GPⅡb/Ⅲa受體可減輕血栓形成和缺血性腦損傷；④5-HT2受體拮抗劑：5-HT2通過位于細胞表面的5-HT2受體激活血小板，促使動脈血栓形成。例如：依莫帕米、氟西汀、馬普替林等；⑤腺苷受體拮抗劑：腺苷受體拮抗劑鹽酸噻氯匹啶和氯吡格雷比阿司匹林更能有效的預防卒中。

2.2神經保護劑 神經保護劑是能夠減少大腦病理狀況下的應激反應，降低炎癥損傷，促進神經細胞再生和修復、預防、治療腦卒中和改善腦卒中預后的一類藥物總稱。

2.2.1鈣通道阻滯劑，能阻止神經元內鈣升高，如：尼莫地平、SNX-111、尼卡地平、氟桂嗪等已廣泛應用于臨床治療。電壓依賴性鈣離子通道（VDCC），根據電生理學和藥理學特性不同，可分為L、T、N、P、Q和R等6種亞型。一般認為主要由N、P、Q型完成。

2.2.2興奮性氨基酸（EAA）受體拮抗劑，谷氨酸是中樞神經系統內常見的興奮性神經遞質，它在缺血時被大量釋放，通過刺激幾種類型的受體而興奮突觸后神經元。這些受體被激活后使Ca2+通過相關的膜通道內流。細胞內Ca2+濃度增加可激活酶類，最終導致細胞破壞。因此谷氨酸拮抗劑或谷氨酸釋放抑制劑能阻斷谷氨酸受體或抑制谷氨酸釋放，以達到細胞保護的目的。此類藥主要包括：①NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受體拮抗劑：谷氨酸受體分為代謝型和游離型，而離子型按其選擇性激動劑不同又分為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、2-氨基-3-甲基-異噁唑丙酸（AMPA）受體、紅藻氨酸（KA）受體。據文獻報道，MK-801為非競爭性NMDA受體拮抗劑，可減少腦梗死的面積，對神經元具有一定的保護作用[2]；②AMPA/KA受體拮抗劑：2，3-二羥基-6-硝基-7-氨磺酰苯喹喔（NBQX）是第一個被開發出的競爭性AMPA拮抗劑。研究表明，選擇性AMPA受體拮抗劑PD152247（PNQX）可改善局部缺血性腦損傷[3]；③5-HT1受體激動藥：5-HT是腦內神經遞質，具有多種受體。實驗證實，能抑制谷氨酸釋放，從而減輕腦缺血損傷；④GABA受體激動劑：GABA是腦內主要的抑制性神經遞質，幾乎存在于所有的神經元。GABA受體激活后，能調節缺血后興奮性氨基酸毒性導致的神經元死亡的連鎖反應；⑤甘氨酸受體拮抗劑：其代表藥有GV150526、ACEA1021、GV15026A等。屬于興奮性氨基酸受體拮抗劑的還有苯妥英、神經節苷酯等。

2.2.3自由基清除劑 公認的自由基清除劑較多，如VC、去鐵胺、SOD、甘露醇等。此外，抗氧化劑BN80933，具有良好的抗缺血、缺氧作用。BN80933是一種雙重氧化抑制劑，可有效的抑制一氧化氮合酶（NOS）和脂質過氧化。

2.2.4胞二磷膽堿（Citicoline，Cit） Cit是細胞膜穩定劑，能減少自由基的產生，可恢復促進缺血時神經細胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，減少AA聚集和乳酸合成，恢復Na+-K+-ATP酶的活性。

2.2.5神經營養因子 神經營養因子是神經干細胞分化為各種神經細胞的重要輔助因子。腦缺血后，大量神經保護因子的基因表達增加，具有重要的自我保護作用[4]。包括：神經營養因子（NTF）、腦衍生神經營養因子（BDNF）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）、NGF、胰島素樣生長因子（IGF）、轉化生長因子（TGFs）等。據文獻，實驗發現腦源性生長因子，不但能減少動物缺血模型的梗死面積，而且下調Bax蛋白的同時，上調Bcl-2蛋白[5]。

2.2.6一氧化氮合酶（NOS）抑制劑 腦內的NOS有3種亞型：Ⅰ型神經元型（nNOS）、Ⅱ型內皮型（eNOS）、Ⅲ型誘導型（iNOS）。在缺血過程中，內皮細胞產生的NO（eNO）可舒張血管、抑制血小板，保護腦組織，但腦實質神經元釋放的NO（nNO）則產生不良反應，介導谷氨酸興奮毒性，與氧自由基作用形成過氧化亞硝基陰離子，加強脂質過氧化作用。

2.3抗細胞凋亡藥物 腦缺血后線粒體鈣超載誘發線粒體破壞，改激活中性蛋白酶釋放，激活組織蛋白酶，從而導致凋亡因子caspase（特別是caspase-3）激活，活化某些蛋白水解酶，誘導caspase介導的蛋白質變性、DNA降解，染色質凝聚的細胞凋亡[6]。經證實，應用細胞凋亡抑制劑，如：Caspase抑制劑、Bcl-2等，可縮小缺血性卒中的缺血體積，減輕神經功能損害。

2.4抗炎藥 腦缺血后隨著自由基的產生，血腦屏障破壞，進入腦內白細胞可以誘導炎癥反應。抗淋巴細胞單抗，能減輕局部水含量及損傷范圍；抗CD18、CD11a、CD11b、ICAM-1單抗，能有效減輕損傷程度；細胞因子TNF、IL-1、IL-6、IL8等，在缺血后炎癥反應中起重要作用。抗炎藥主要有：①抗白細胞藥物，如：環磷酰胺、氯化奎寧、秋水仙堿；②抑制細胞因子L-1和TNF-α的藥物，如：免疫抑制劑甲潑尼龍（MP）和非選擇性腺苷受體激動劑2-CAdo（2-chlooadenosine）；③抗細胞間粘附分子（ICAM-1）抗體；④轉換生長因子-β（TGF-β）；⑤COX2選擇性抑制劑等。

2.5中藥有效成分

2.5.1皂苷類 人參皂苷、三七皂苷、絞股藍皂苷、知母皂苷、蒺藜皂苷、茅苺總皂苷等，對腦缺血損傷均有保護作用。例如人參皂苷，人參總皂甙含人參皂甙Rb1、Rg1和三七皂甙R1等主要活性成分，據文獻，人參皂苷Rg1可減弱Caspas-3表達，增強Bcl-表達[7]。人參皂苷具有改善微循環、抗自由基、阻止鈣離子內流和抑制炎癥反應等多重作用[8]。

2.5.2黃酮類 甘草總黃酮、葛根素、燈盞花素、黃芩苷、山楂葉總黃酮、淫羊藿總黃酮、黃蜀葵總黃酮等，通過不同的機制對腦缺血均有一定的保護作用。例如葛根素，據文獻報道其通過減輕脂肪酸合成和改善HSP70的表達而限制由局部腦缺血再灌注損傷引起的組織損害[9]。燈盞花素可能是通過影響L型Ca通道的特性，降低其開放概率，縮短其開放時間，達到減少Ca內流而起到對腦缺血的保護作用[10]。

2.5.3生物堿類 川芎嗪、鉤藤堿、蓮心堿等。有實驗研究表明[11]，川芎嗪與葛根素聯用對腦缺血再灌注損傷的保護作用優于單獨給藥川芎嗪或葛根素。

2.5.4萜類 銀杏內酯B、雷公藤內酯醇等，兩者都有減輕腦損傷、縮小梗死體積，改善腦功能等作用。

2.5.5其他 例如中藥厚樸中的厚樸酚，姜黃中的姜黃素，丹參中的丹酚酸B，蜂巢蠟膠中的咖啡酸苯乙基酯，藏紅花中的藏紅花酸等。

3 結語

目前，使用神經保護和溶栓治療聯合作用能減少腦缺血后引起的并發癥，因為及時的神經保護能為溶栓治療贏取更多時間。因此，不同機制的治療腦缺血的藥物聯用，如何把握治療時間可能是我們今后的研究方向。

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編輯/蔡睿琳