P53基因在鼻咽癌治療中的研究進展

摘要：轉錄因子P53作為一種抑癌基因，可誘導細胞生長阻滯，細胞凋亡，細胞分化以及 DNA 修復。但 P53 突變體可能會使野生型 P53 基因的抑癌功能失活，甚至發揮癌基因的功能。隨著分子生物技術的發展，人們對P53基因結構及功能、與腫瘤發生的關系、腫瘤治療尤其在鼻咽癌應用方面有很多新認識，因此就P53基因結構及功能、與腫瘤發生的關系、腫瘤治療及在鼻咽癌應用方面的新進展進行綜述。

關鍵詞：P53基因；腫瘤；鼻咽癌

鼻咽癌（NPC）是我國高發腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。據統計：我國南方某些地區NPC的發病率高達33/10萬（ 男）， 15.60/10萬（女）[4]。鼻咽癌98%屬低分化鱗癌，首選放射治療，治療失敗的主要原因是局部復發和遠處轉移[8]。本文就近年來P53基因在鼻咽癌治療中的研究進展做一綜述，以利于更好的解決鼻咽癌這一臨床頑癥。

1 P53基因的結構及功能

P53基因（AB118156）系屬腫瘤抑制基因家族，是與人類腫瘤相關性最高，也是當前研究的熱點基因之一。其位于染色體17p13.1，全長16～20 kb，含有11個外顯子和10個內含子。P53蛋白 N-端為酸性區，C-端為堿性區[11]。Toledo 等研究表明 P53 基因蛋白還含有四聚體結構域，介導活化后 P53 四聚體的形成[1]。

P53基因編碼一種分子量為53000的磷酸化蛋白質，所以稱為P53基因。P53基因突變可增加正常細胞對突變劑的敏感性，結果導致正常細胞癌變概率增加，使腫瘤的發病率增加。P53基因結構和功能改變與多種腫瘤的發生發展關系密切[4]。P53基因分為突變型和野生型兩類。野生型P53是腫瘤抑制基因，可誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖。突變型 P53基因可抑制細胞凋亡，使腫瘤細胞增殖，對野生型 P53基因有拮抗作用[11]。

2 P53與腫瘤發生

研究表明：絕大多數的腫瘤當中都發生了P53信號通路的失活， 在所有惡性腫瘤中， P53 基因的突變率超過50%[10]，而且突變位點多位于 DNA 結合區。

最新的研究發現某些突變形式的 P53 蛋白能夠在腫瘤細胞的核內積累， 形成更穩定的四聚體。研究發現， MDM2 作為P53 最主要的負調控因子， 它的轉錄表達處于 P53 的控制之下。突變 P53 不能有效激活 MDM2 表達， 使P53 失去了 MDM2 的負調控， 從而導致了突變 P53在腫瘤細胞的核內積累[13]。

3 P53與腫瘤的治療

3.1 P53凋亡刺激蛋白2（apoptosis stimulating protein 2 of P53，ASPP2）是P53結合蛋白家族促凋亡成員，ASPP2的C端和 P53結合后增加 P53引起的基因轉錄和促凋亡功能。在人類腫瘤中，ASPP2表達常受抑制，小鼠動物模型顯示，ASPP2等位基因具有明顯的腫瘤抑制作用，說明ASPP2 具有抑制腫瘤發生的作用[9]。

3.2 P53基因突變是人類腫瘤中發現的最普遍的基因異常之一。研究顯示：人類 50%以上的腫瘤與P53基因突變有著密切的關系[10]。TP53 突變在腫瘤發生中是非常常見的， 不同位點的點突變產生了多種形式的突變 P53 蛋白[13]。P53 突變和 P53 失活都將使 P53 失去腫瘤抑制功能， 而且突變 P53 還具有了獲得性功能（GOF）， 對腫瘤發展有促進作用。因此在腫瘤細胞中重新激活野生型 P53 和使突變 P53 恢復野生型 P53功能將是未來腫瘤治療中的一個重要方向[12]。

3.3 Teodoro等研究者提出，P53 可激發一個阻止腫瘤新血管生成酶的產生，通過增加該酶的表達或是用基因治療輸入該酶后，小鼠的腫瘤生長變慢[2]。Teodoro 等還研究認為 P53 基因阻止腫瘤血管生成機制至少有3種途徑：①通過抑制缺氧誘導因子的形成；②通過抑制血管生成前因子的合成，如血管內皮生長因子、成纖維生長因子等；③通過增加內源性血管再生抑制因子的量或激活一些抑制血管再生的酶[3]。研究表明：用腺病毒介導的P53基因治療肺癌及其他腫瘤以增加P53表達，可明顯抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤轉移[14]。

4 P53與鼻咽癌治療

4.1由于腫瘤位置深在、隱蔽，無法外科大塊切除，因此放射治療是鼻咽癌的首選治療方 案[5]。臨床上常見同期別鼻咽癌患者采用相同的放射治療技術、相同的放射治療劑量，仍有20%～40%出現照射野內復發，其主要原因考慮與腫瘤內在放射敏感性相關[15]。研究表明：Bcl-2、Ki-67、EGFR與鼻咽癌放射敏感性有一定相關性，可做為預測鼻咽癌放療效果的重要指標，而P53則不能預測放療敏感性[5]。

4.2中、晚期鼻咽癌復發率和轉移率高、預后差，故應采用多種手段聯合治療的策略。重組人P53腺病毒制品應用較多。①腺病毒介導的人野生型P53基因能明顯抑制鼻咽癌CNE細胞生長。認為其可作為鼻咽癌治療的一種選擇方案[7]。②D2-40是一種小分子勃液樣跨膜糖蛋白，主要表達在淋巴管內皮上，而在血管內皮上不表達，廣泛地用作淋巴內皮細胞和淋巴管生成的特異性標志物。我們通過免疫組化檢測發現rAd-P53瘤內注射后鼻咽癌原發灶組織中D2-40蛋白表達較治療前明顯增加， 所以rAd-P53可能通過某種機制抑制鼻咽癌組織內淋巴管生成，從而抑制鼻咽癌的淋巴道轉移途徑[8]。③導入腫瘤細胞內的rAd-P53基因與放化療一樣有誘導細胞凋亡的作用，而且與放化療具有協同治療作用，且rAd-P53瘤內注射聯合同步放化療治療中晚期鼻咽癌患者可獲得更好的腫瘤完全緩解率[17]。④通過瘤體內注射rAd-P53可以提升瘤體內功能性P53的表達，并且可以進一步導致瘤體內P21蛋白的表達，這也可能是其治療鼻咽癌的作用機制之一[16]。⑤rAd-P53瘤內注射后P53蛋白和P21WAF1蛋白陽性表達在抑制鼻咽癌復發和轉移進程中起著重要作用。P21WAF1蛋白的表達是影響鼻咽癌患者預后的危險因素，而P53蛋白可通過調節P21WAF1蛋白的表達間接影響患者的預后，兩者對患者的預后判斷有一定的指導意義[6]。

5結論

P53 基因在細胞周期中的重要作用已經成為人們關注的焦點，有著重要臨床意義。基因治療是針對腫瘤發病機制的治療手段，它為腫瘤治療開拓光明前景。P53 基因藥物必將成為一種有效的腫瘤治療手段并在腫瘤治療中發揮重要作用。而P53基因治療在鼻咽癌中的應用已經應用于臨床，但是劑量、時間等問題還需要我們繼續研究。

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編輯/肖慧