抑郁癥的藥物治療進(jìn)展

抑郁癥屬于情感性障礙，是一種常見的精神疾病。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年將成為僅次于心臟病的第二大疾病[1]。并且抑郁癥患者在抑郁癥期間會出現(xiàn)頻繁自殺和頻繁入院治療[2]。到目前為止，抗抑郁藥可以根據(jù)結(jié)構(gòu)或藥物作用于中樞哪個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)分為不同的類別，包括三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）、單胺氧化酶抑制劑（MAOIs），以及目前的選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）和其他新型抗抑郁藥。

在抗抑郁的治療研究中，藥物治療占有舉足輕重的作用，對于輕型抑郁癥患者，不建議給予抗抑郁藥治療，但對于中到重度的抑郁癥則首選藥物治療，并聯(lián)合應(yīng)用心理治療。近年來抗抑郁藥物的研究取得一定的進(jìn)展：

1 三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）

最早期世界范圍抑郁癥治療一線用藥，被稱為典型抗抑郁藥。目前臨床上使用的主要是丙咪嗪、氯米帕明（氯丙咪嗪）、阿米替林、多慮平及馬普替林。其藥理機(jī)制是抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，增加突觸間隙中有效的NA和5-HT的水平，延長NA和5-HT作用于相應(yīng)受體的時(shí)間，發(fā)揮抗抑郁作用。目前由于其不良反應(yīng)較大已不作為治療抑郁癥的首選藥物。

2 單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）

單胺氧化酶（MAO）可分為A和B兩型。MAOIs作用機(jī)制是影響單胺神經(jīng)遞質(zhì)的降解過程，使其蓄積在突觸前膜，增加單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，釋放到突觸間隙中的5-HT與受體結(jié)合，又迅速解離，這些5-HT大部分被突觸前膜重新攝取。MAO-A抑制劑主要有嗎氯貝胺、托洛沙酮等，該類藥物幾乎沒有抗膽堿能副作用，目前為止也沒有對造血功能及心血管功能有毒性作用的報(bào)告[3]。

3 選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）

SSRIs的作用機(jī)制是選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙的5-HT濃度，從而達(dá)到抗抑郁的目的。其代表藥包括：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、草酸艾司西酞普蘭等。SSRIs幾乎無鎮(zhèn)靜作用，安全性高，且服用方便，臨床應(yīng)用較廣泛。其具有下列特點(diǎn)：①起效快；②鎮(zhèn)靜及自主神經(jīng)系統(tǒng)副作用少；③過量時(shí)中毒癥狀輕。

3.1氟西汀氟西汀，與去甲腎上腺素比較，更優(yōu)先抑制5-羥色胺的再攝取，限制了對毒覃堿受體的直接作用。因此與三環(huán)類抗抑郁藥相比，它們的抗毒覃堿作用或鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)都較輕，心臟毒性也較少，故適用患者長期抗復(fù)發(fā)治療和老年抑郁癥的治療[4]。氟西汀療效肯定，耐受性較好[5]。但是由于氟西汀起效較慢，且不宜與MAOIs合用，以防止出現(xiàn)5-HT綜合征。

3.2氟伏沙明其特點(diǎn)是阻斷5-HT回收最弱，通常需較高劑量（100 mg/d）才能起效，氟伏沙明可用于治療多種焦慮障礙。此外，氟伏沙明也可用于治療強(qiáng)迫癥，可有效預(yù)防自殺傾向，是治療有自殺傾向抑郁癥的首選藥物。另外該藥激動DA神經(jīng)元突觸前膜上5-HT2受體，抑制DA釋放，改善妄想，故對妄想性抑郁也同樣有效。在SSRI中最少引起性功能障礙，兒童及少年應(yīng)用此藥較為安全。

3.3帕羅西汀在SSRIs中，抑制5-HT再攝取的能力最強(qiáng)，治療抑郁癥及強(qiáng)迫癥、驚恐障礙、社交焦慮的療效被認(rèn)為與其特異性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT再攝取有關(guān)，該藥的特點(diǎn)是起效快、耐受性好，對其他抗抑郁藥無效的患者，用此藥還可能有效，尤其適用于伴有焦慮癥狀的抑郁癥。

3.4舍曲林對5-HT再攝取作用較強(qiáng)，選擇性高，與其他藥相互作用少。主要治療抑郁癥和強(qiáng)迫癥，還可適用于女性患者（孕婦除外）、產(chǎn)后抑郁癥患者。而且該藥還增加多巴胺（DA）釋放，較少引起帕金森綜合征、泌乳素增多、疲乏和體重增加。用于腦卒中后抑郁癥狀。

3.5西酞普蘭和草酸艾司西酞普蘭該藥是目前選擇性最強(qiáng)的SSRIs類藥，尤其適用于軀體疾病并發(fā)抑郁需多種藥物合用者。其優(yōu)點(diǎn)在于運(yùn)用西酞普蘭治療抑郁不引起明顯的血壓變化和心律失常[6]，但對于有自殺傾向的患者，西酞普蘭比其他SSRIs過量致死的可能性更大，故不宜應(yīng)用。

4 新型抗抑郁藥

4.1 5-HT及NA再攝取抑制藥（SNRIs） SNRIs的作用機(jī)制是通過顯著抑制5-羥色胺和去腎上腺素的再攝取而發(fā)生抗抑郁作用，而對單胺酶無抑制作用。其代表藥物有文拉法辛、度洛西汀等。其特點(diǎn)是在一定范圍內(nèi)當(dāng)劑量加大時(shí)，療效可能會增加，故抗抑郁作用起效快，但在高劑量時(shí)能抑制NA回收。

4.1.1文拉法辛文拉法辛是一類新型苯乙胺衍生物，是二環(huán)類非典型抗抑郁藥。主要藥理機(jī)制為通過抑制突觸前膜對5-HT及NA的再攝取的雙重作用，增強(qiáng)中樞5-HT及NA神經(jīng)遞質(zhì)的功能，發(fā)揮抗抑郁作用，可用于治療抑郁癥和廣泛性焦慮障礙，對合并廣泛性焦慮障礙的抑郁癥患者更有效[7]。其特點(diǎn)是口服吸收好，抗抑郁起效快。

4.1.2度洛西汀度洛西汀起效迅速，不良反應(yīng)較少，抑制5-HT和NA重吸收的能力均強(qiáng)于文拉法辛，故主要用于治療抑郁癥[8]。其特點(diǎn)是抗抑郁、抗焦慮療效確切，顯效時(shí)間較快，且對軀體化癥狀改善明顯，不良反應(yīng)較輕，服用簡便（1次/d），治療依從性高。

4.2去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NARIs） NARIs可通過抑制神經(jīng)元突觸前膜NA再攝取，增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)NA功能，發(fā)揮抗抑郁功能，但不影響5-HT的再攝取。其代表藥物有瑞波西汀、米安舍林等。適用于內(nèi)源性抑郁癥、心因性抑郁癥和更年期抑郁癥。其優(yōu)點(diǎn)在于能增加中樞警醒性，不損害認(rèn)知功能，不損害駕駛和操作機(jī)器能力。

瑞波西汀瑞波西汀是第1個(gè)用于治療抑郁癥的NARIs，對重度抑郁和難治性抑郁具有良好療效，適合對抑郁癥的長期治療。該藥的特點(diǎn)是無鎮(zhèn)靜作用，不影響認(rèn)識功能，與酒精無相互作用，藥物相互作用也較少，復(fù)發(fā)率低，耐受性較好。但最近有報(bào)道稱，瑞波西汀對抑郁癥的治療效果不如SSRIs，而且可能對患者具有一定的傷害性[9]。

4.3 NA和DA再攝取抑制劑（NDRIs） NDRIs主要作用機(jī)制為對5-HT或NA的攝取及單胺氧化酶活性均無明顯影響，因能阻滯多巴胺（DA）再攝取從而產(chǎn)生抗抑郁作用。其代表藥為安非他酮，安非他酮治療抑郁癥安全有效，抗抑郁作用與三環(huán)類抗抑郁藥、SSRIs及SNRIs相當(dāng)，可用于各類抑郁，已成為抑郁癥的首選藥。優(yōu)點(diǎn)是無抗膽堿作用，心血管不良反應(yīng)小，不引起直立性低血壓，不引起體重增加，無鎮(zhèn)靜作用，是改善藥物所致性功能障礙的一線選擇[10]。由于它臨床應(yīng)用安全、對性功能的影響最小，因此，已被稱為抗抑郁藥的\"新五朵金花\"之一。但其也有一定的不良反應(yīng)，不宜睡前服藥[11]。

4.4 NA能和特異性5-HT受體拮抗劑（NaSSAs） NaSSA藥理作用機(jī)制是拮抗NA前膜的a2受體，阻斷負(fù)反饋機(jī)制，促進(jìn)中樞NA釋放和拮抗5-HT后膜a2受體，增加5-HT的釋放。其代表藥是米氮平，該藥顯著特點(diǎn)是：起效迅速，通常服用1w部分癥狀改善，并且耐受性好，不良反應(yīng)輕，藥物相互作用極少，對心血管系統(tǒng)無明顯影響[12]。主要適用于各種抑郁障礙，該藥對性功能幾乎沒有影響。不足之處在于有食欲和體重增加。

4.5 5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑（SARIs） SARIs的作用機(jī)制是對5-HT系統(tǒng)既有激動作用又有拮抗作用，是一種混合性的5-HT能激動劑和拮抗劑。有抗抑郁和抗焦慮的雙重作用。SARIs代表藥物為曲唑酮和萘法唑酮[13]。尤其適用于老年性抑郁癥。萘法唑酮是為改善早期抗抑郁藥曲唑酮的鎮(zhèn)靜與體位性低血壓而開發(fā)的一種新型抗抑郁藥。

4.6選擇性5-HT再攝取增強(qiáng)劑（SSRE） SSRE藥理機(jī)制與其他抗抑郁藥作用不同，甚至是相反，主要通過對大腦邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能重塑，以及對多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之間的相互作用來實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。

5 其他新型抗抑郁藥

5.1黛力新是氟哌噻噸和美利曲辛的混合片劑，其作用機(jī)制是：氟哌噻噸作用于突觸前膜DA自身調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)DA的合成和釋放，使突觸間隙DA含量增加；美利曲辛抑制突觸前膜對NA和5-HT的再攝取，使突觸間隙NA和5-HT含量增加。因此黛力新同時(shí)提高DA、NA和5-HT含量，起到抗焦慮、抗抑郁作用，治療譜更廣。

5.2維拉佐酮該藥有著獨(dú)特的機(jī)理，被認(rèn)為是通過抑制5-羥色胺的再攝取并同時(shí)激動部分5-羥色胺受體來起到治療抑郁的作用。該藥由德國默克公司研發(fā)，于2011年通過美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人重度抑郁癥。維拉佐酮獨(dú)特的作用機(jī)制、快速而明確的臨床療效、較少的性功能方面的副反應(yīng)較傳統(tǒng)的SSRI類抗抑郁劑有著更好的前景。

5.3沃泰西汀為2013年9月FDA批準(zhǔn)的新藥，該藥被認(rèn)為通過2種作用機(jī)制的聯(lián)合發(fā)揮作用：受體活性調(diào)節(jié)和再攝取抑制。由日本武田公司和丹麥靈北制藥公司合作開發(fā)上市。

5.4嗎氯貝胺是新型可逆性MAOI類抗抑郁藥，臨床用于各種抑郁癥如內(nèi)因性、心因性和反應(yīng)性抑郁癥等，對遲滯、激越、焦慮、輕度心境惡劣、睡眠障礙和驚恐癥也有效。

5.5植物類抗抑郁藥①路優(yōu)泰是圣約翰草的提取物，是第一個(gè)用于抗抑郁的天然植物藥，是一種多組分藥物，含有貫葉金絲桃素、金絲桃素、黃酮等活性成分。對輕、中度抑郁癥有顯著效果，并可改善失眠和焦慮。其藥理作用機(jī)制復(fù)雜。②槲皮素和貫葉連翹提取物在特定劑量比例合用時(shí)有協(xié)同抗抑郁作用。

6結(jié)論

抗抑郁藥自問世以來，發(fā)展很快，特別是近10年來許多新型抗抑郁藥層出不窮，繼續(xù)研發(fā)新型抗抑郁藥是發(fā)展的必然趨勢。

總之，隨著人們對抑郁癥認(rèn)識的不斷深入，相信新的更好的抗抑郁藥和抑郁癥治療方法將會應(yīng)運(yùn)而生。抑郁癥是一類受遺傳因素影響，有一定生物學(xué)基礎(chǔ)的疾病，它的發(fā)生同時(shí)還受社會、心理、文化等多因素共同作用，由此而形成生物-心理-社會的統(tǒng)一模式，是多種因素綜合作用的結(jié)果。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kessler RC，Berglund P，Demler O.The epidemiology of major depressive disorder：results from the national comorbidity survey replication（NCS-R）[J].JAMA，2003，89（2）：3095.

[2]Kriston L，von Wolff A，H lzel L.Effectiveness of psychotherapeutic，pharmacological，and combined treatments for chronic depression：a systematic review[J].BMC Psychiatry，2010，10：95.

[3]新型抗抑郁藥物治療抑郁癥的用藥選擇[J].實(shí)用醫(yī)技雜志，2007，4（11）；1427-8.

[4]繩丹.新型抗抑郁藥的特點(diǎn)與臨床評價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床，2005，8（6）：28-9.

[5]Baldwin D，Woods R.Efficacy of drug treatments for generalized anxiety disorder：systematic review and meta-analysis[J].BMJ，2011，11：342.

[6]Aurora RN，Zak RS.Best practice guide for the treatment of nightmare disorder in adults[J].J Clin Sleep Med，2010，6（4）：389.

[7]Racagni G，Popoli M.The pharmacological properties of antidepressants[J].Int Clin Psychopharmacol，2010，25（3）：117.

[8]王年生，李榮琴，陳宏，等.帕羅西汀合并小劑量曲唑酮治療伴勃起功能障礙抑郁癥的對照研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2006，32（1）：39.

[9]朱宇歡.新型抗抑郁藥的臨床應(yīng)用[J].中國醫(yī)院用藥評價(jià)與分析，2010，10（7）：669.

[10]趙靜.抗抑郁藥的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2008，7（8）：54.

[11]陳瑞玲，趙志剛.抗抑郁癥類藥物的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2007，23（1）：54.

[12]陸藝，李萬順，趙玲.鹽酸曲唑酮臨床應(yīng)用的相關(guān)研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2010，23（4）：312-315.

[13]劉健翔，方吟荃，等.槲皮素與貫葉連翹提取物合用抗抑郁作用初步研究[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，42（6）：615-619.

編輯/許言