解整合素—金屬蛋白酶 33與慢性阻塞性肺疾病關系的研究現狀

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是不完全可逆、氣流受限為特征的疾病，目前理論認為該病與個體因素及遺傳因素相關，氣道結構改變為該病主要病理表現。近幾年，解整合素-金屬蛋白酶33（A distintegrin and metalloproteinase 33）被發現是ADAMs中的成員，ADAM33基因多態性和氣道的結構改變有關，可以引起COPD的發病。本文就遺傳和ADAM33基因與COPD發病的關系進行綜述。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；ADAM 33；基因多態性

慢性阻塞性肺疾病（COPD）表現為氣流受限呈進行性發展，且不完全可逆[1]。COPD是多種基因共同作用，基因與環境因素相互影響、發展的氣道慢性炎癥病變。在COPD患者緩解期，我們仍然可以發現氣道內有以中性粒細胞為主的炎癥細胞浸潤，炎癥介質及細胞因子均有所增加，如白細胞介素8（IL-8） 、IL-6等[2]。

1 COPD的發生發展與遺傳因素

目前，已有不少研究都表明了COPD的發病具有明顯的家族聚集現象，但是并沒有研究證明其符合孟德爾的遺傳定律[3]。 Webster[4]等對雙胞胎的研究證明了肺功能的差別同遺傳因素的作用較為密切。隨后Silverman[5]等人的相關研究更加證明了遺傳因素在COPD發病中所起到的作用。分子生物學、遺傳學的發展，給了我們很大的幫助，我們可以從這兩個方面對COPD的發病機制作進一步研究，特別是單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）現象的發現讓我們對遺傳因素的認識更為深刻。因此，SNPs也毫無疑問的成為了當前研究的熱點之一。某些遺傳基因位點的多態性改變了mRNA 的穩定性，改變了基因的表達，改變了蛋白的結構，這些改變可能會造成患者肺功能的下降，進而可能會導致COPD的發病。

ADAM （a disintegrin and metalloproteinase）是20世紀90年代發現的一類膜蛋白，它們錨在細胞的表面，并且有眾多的功能。目前，關于ADAM的家族已經發現30多種，它們不但影響人體的多種生理功能，而且在疾病的發生及發展中發揮著重要的作用。

ADAM家族蛋白包括表皮生長因子、解整合素等8個結構域[6]。其生理功能如下：①傳導信號，激活細胞增殖；②將細胞分解成外基質，與氣道的重構有關；③影響細胞或間質細胞與基質之間的相互作用；④刺激氣道的間質細胞的增殖分化；⑤增加成纖維細胞移動性。前結構域是該基因的重要部分，在ADAM蛋白的活化時間中起著關鍵的作用。活化的ADAM蛋白具有強大的水解功能，幾乎能夠消化所有的蛋白質，包括纖維結合素等。解整合素結構域同整合素整合到一起后，對細胞的移動、粘附等有很強的抑制作用，因此該區域對于蛋白的脫落有著重大的作用。胞漿結構域位于該基因的C端，變異性較大。該區域含有酪氨酸殘基，它可以作用于胞漿內的部分蛋白質，也就說明ADAM家族可能參與了蛋白質在胞內的傳導[7]。

研究表明，在多種生物體內，均有ADAM家族廣泛存在，如人類的肺組織[8]。ADAM8主要在免疫細胞中表達及作用，因此對炎癥發生、發展有很大的作用[9]。

2 ADAM33與COPD

2.1 ADAM33與肺功能 早在2002年，研究證實，哮喘和氣道高反應性與ADAM33基因有關。該基因具有高度多態現象，最初我們集中于多人群哮喘的發生與其多態性的研究，也已經證實其與哮喘的發生有關。近幾年進一步的研究表明其多態性與患者肺功能下降有一定關聯，說明ADAM33基因多態性不僅與支氣管哮喘發生、氣道結構改變相關，而且可以造成氣道功能改變。相關研究提出，在ADAM33基因中，基因多態性與吸煙的慢性阻塞性肺疾病患者及肺功能通氣較低與相關[10]，這些基因位點如Q-1位點、S1位點。

因此，可得出ADAM33基因的某些多態位點對慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能的下降有著顯著的影響。

2.2 ADAM33與氣道重塑及氣道炎癥 ADAM33選擇性表達于間充質細胞中。研究表明，氣道的結構改變尤其是重塑可能與其這種表達有關[11]。還有研究發現，慢性阻塞性肺疾病的發生與ADAM33基因多態性相關，并且肺功能和氣道的炎癥細胞比例的改變也與其多態性特點相關[12]。

哮喘和慢性阻塞性肺疾病與ADAM33基因多態性相關，有人認為氣道重構致氣道結構改變相關。ADAM33的金屬蛋白酶刺激氣道間質細胞的增殖能力，在上皮基底膜聚集大量成纖維細胞，進一步參與氣道重構。同時有研究認為，細胞外基質可被金屬蛋白酶分解，肺泡結構被破壞，進一步出現氣道氣流受限和肺彌散功能下降[13]。

3展望

慢性阻塞性肺疾病是由個體因素、環境因素等因素引發并發展，其發病機制尚不完全明確。目前，國內外學者都重視基因的作用，因此發現并控制COPD的致病基因成為目前研究的熱點。ADAM33基因的發現讓這種想法變為現實的可能。來自于國外的許多研究表明，慢性阻塞性肺疾病的發生發展與ADAM33基因的多態性明顯相關，但國內報道較少。為此，我們應該對該基因的其他SNPs位點與慢性阻塞性肺疾病發病的相關性進行研究，從分子水平上闡明ADAM33基因對COPD發病的作用機制。同時有必要對ADAM33基因的所有SNPs位點進行檢測，綜合分析，這樣或許有新的發現，進而更好地了解慢性阻塞性肺疾病的發生發展機制，為從基因水平上對慢性阻塞性肺疾病進行早診斷早、治療提供理論依據。

參考文獻：

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編輯/肖慧