糖尿病對缺血性卒中患者阿司匹林抵抗的影響

摘要：目的 研究糖尿病對缺血性卒中患者發生阿司匹林抵抗的影響。方法 將100例均經頭部CT或MRI證實為缺血性卒中的患者，隨機分為糖尿病組和非糖尿病組；各組患者均服用阿司匹林100 mg/d，療程≥7 d。用二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）作為誘導劑測定血小板聚集功能，根據血小板聚集試驗結果來觀察各組阿司匹林抵抗的發生率。結果 糖尿病組阿司匹林抵抗的發生率與非糖尿病組阿司匹林抵抗的發生率有顯著性差異（P<0.05）。結論 糖尿病患者更易發生阿司匹林抵抗。

關鍵詞：糖尿病；缺血性卒中；阿司匹林抵抗

缺血性腦血管病已成為威脅人類健康的嚴重疾病。循證醫學證據表明，阿司匹林已成為心腦血管疾病的一級預防和二級預防中的常規抗血小板治療藥物。臨床發現，一些患者雖已服用足夠劑量的阿司匹林，但是仍不能避免缺血性卒中的發生。學者們將應用阿司匹林未能有效控制心腦血管缺血事件的現象，稱為阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。本研究旨在評價糖尿病對缺血性卒中患者發生AR的影響，為臨床處理AR提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1研究對象 2012年1月～2014年3月，在我院神經內科住院的患者，符合入選標準的患者100例進入本研究。

1.1.2入選標準和排除標準 入選標準經頭部CT或MRI證實為缺血性卒中患者100例，分為糖尿病組48例，非糖尿病組52例。各組在年齡、性別及基本疾病無顯著差異。所有患者均每天口服阿司匹林100mg，療程為7d以上。

排除標準符合下列一項或一項以上的患者均排除：①服用噻氯吡啶、雙嘧達莫或其他非甾體類抗炎藥物；②注射肝素或低分子肝素；③有家族或個人出血史；④血小板計數>450×109/L或<150×109/L；⑤血紅蛋白<80 g/L；⑥骨髓增生癥病史；⑦肝素誘導的血小板減少癥；⑧入院1 w前有重大手術史；⑨異型蛋白血癥。

1.2方法 100例患者均知情并自愿參加研究，服用阿司匹林100 mg/d，≥7 d，空腹采血4 ml，1∶9枸櫞酸鈉抗凝，800 r/min離心10 min，取富血小板血漿（PRP），3000 r/min離心10分鐘，取貧血小板血漿（PPP），血小板計數為（10～20）×109/L，用PPP調整PRP至（200～300）×109/L，用PPP作空白對照，分別用二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸（AA）作誘導劑測定血小板聚集功能，以上操作在4 h之內完成。

1.3 AR評價標準 選擇ADP、AA作為聚集誘導劑。服用阿司匹林（100 mg/d，≥7 d）以10 μmol/L ADP為誘導劑時血小板聚集率≥70%及（或）以500 μmol/L AA為誘導劑時血小板聚集率≥20%者屬于AR；ADP為誘導劑其血小板聚集率<70%，同時以AA作誘導劑，其血小板平均聚集率<20%者為阿司匹林敏感（AS）。

1.4儀器與試劑

1.4.1儀器570VS型血小板聚集儀（chrono-log公司產）。

1.4.2試劑花生四烯酸（AA）試劑盒（美國Sigma公司產）、二磷酸腺苷（ADP）試劑盒（美國Biopool公司產）。

1.5統計學處理 運用SPSS 17.0軟件包進行數據分析，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

糖尿病對阿司匹林抵抗的影響，見表1。

糖尿病組阿司匹林抵抗的發生率與非糖尿病組阿司匹林抵抗的發生率相比有顯著性差異（P<0.05）。

3討論

阿司匹林是治療缺血性卒中的最重要的藥物之一，阿司匹林的作用機制是通過不可逆地乙酰化血小板內花生四烯酸代謝過程中脂肪酸環氧酶-1（COX-1）活性部位的529位絲氨酸，阻止花生四烯酸與其乙酰化位點相結合，花生四烯酸不能轉變為過氧化物（PGG2、PGH2），不能形成血栓素A2（TXA2），從而發揮抗血小板聚集作用。本研究顯示糖尿病是發生AR的危險因素，糖尿病患者發生AR的機制較多，越來越多的研究發現，慢性炎癥刺激可使單核。巨噬細胞、血管內皮細胞等細胞的COX-2表達上調，而COX-2途徑產生的TXB2不能被阿司匹林抑制[1]。糖尿病患者體內的氧化應激反應導致活性氧家族明顯增加，其中氧自由基生成過多，催化脂質過氧化產生8-異前列腺素PGF2a，而8-異前列腺素PGF2a與TXA2有相似的生物學效應[2]。此外Cezary等[3]研究發現，高血糖導致的血小板膜蛋白的糖基化能競爭性抑制阿司匹林對膜蛋白的乙酰化，從而削弱了阿司匹林抑制血小板功能的作用。而也有文獻報道糖尿病患者AR比例并不增高[4]。故更準確的結果還待進一步的大樣本隨機雙盲試驗研究。

參考文獻：

[1]Sacco M，Pellegrini F，Roncaglioni MC，et a1.PPP Collaborative Group.Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin an d Vitamin E in type 2 diabetic patients：results of the Primary Prevention Project（PPP）trial[J].Diabetes Care，2003，26（1-2）：3264-3272.

[2]Morrow.119.The isoprostanes：their quanti fication as an index of oxidant stress status in vivo[J].Drag Metab Rev，2000，32（3-4）：377-385.

[3]Cezary Watala，Justyna Pluta，Jacek Golanski，et a1.Increased protein glycation in diabetes mellitus is associated with decreased aspirin-mediated protein acetylation and reduced sensitivity ofblood platelets to aspirin[J].J Mol Med，2005，83（2）：148-158.

[4]Gum PA，Kottke-Marchant K，Poggio ED，et al.Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease[J].Am J Cardiol，2001，88（3）：230-235.

編輯/肖慧