肝硬化與小腸細菌過度生長相關性的臨床研究

摘要：目的 探討肝硬化患者小腸細菌過度生長（SIBO）情況，以及SIBO與肝功能狀況、肝硬化原因的相關性。方法 將61例肝硬化患者按肝功能Child-Pugh分級分為A級、B級、C級三組，通過葡萄糖氫呼吸試驗（GHBT）分別檢測肝硬化患者及20例健康對照SIBO情況，將肝硬化組與健康對照組進行組間比較分析，同時比較肝硬化各組與SIBO的關系。結果 20例健康志愿者檢出1例（5%）伴SIBO。 61例肝硬化患者共檢出38例（62.3%）患者伴SIBO，其中肝功能A級14例，4例伴SIBO，肝功能B級20例，11例伴SIBO，肝功能C級27例， 23例伴SIBO。37例肝硬化伴SIBO中，17例C反應蛋白（CRP）升高，占45.95%。24例肝硬化不伴SIBO中，5例CRP升高，占20.83%。乙肝肝硬化40例，23例伴SIBO（57.5%），酒精性肝硬化12例，5例伴SIBO（41.7%）。結論 肝硬化患者存在SIBO，其與肝功能分級呈正相關，與CRP升高有明顯關系，與肝硬化原因無明顯關系。

關鍵詞：肝硬化；小腸細菌過度生長；肝功能Child-Pugh分級

肝硬化是我國常見疾病之一，以肝組織彌漫性纖維化、假小葉形成及再生結節形成為特征，失代償期肝硬化患者可出現一系列并發癥，影響患者生活質量，嚴重的可導致死亡。每年全世界死于肝硬化的人數超過31萬[1]。小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是腸源性內毒素血癥的重要因素，而長期內毒素升高可導致細胞因子反應，引起肝臟持續性損害，加速肝病的惡化[2]。近年來SIBO與肝硬化的關系倍受關注，我們就肝硬化患者SIBO與肝功能分級及原因的相關性進行了臨床研究，現將初步結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年7月～2013年6月本科住院的肝硬化患者61例，男46 例，女15例，年齡36～77歲，平均年齡55歲。診斷符合2000年9月西安中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會和肝病學分會修訂的標準 。其中乙型肝炎肝硬化40例，乙型肝炎并丙型肝炎肝硬化1例，酒精性肝硬化12 例，乙型肝炎并酒精性肝硬化4例，自身免疫性肝硬化3例，血吸蟲性肝硬化1例。研究對象納入標準：①近2w未使用抗生素、乳果糖、制酸劑或其他促胃腸動力藥；②無合并可能引起胃腸動力不良的肝外疾病（如糖尿病、甲狀腺疾病、硬皮病、假性腸梗阻等）；③無合并肝外疾病引起的慢性腹瀉、吸收不良性疾病；④既往無腹部或胃腸外科手術史；⑤無腎功能不全（肝腎綜合征除外）；無其他部位的感染。另選20例健康志愿者，男12例，女8例，年齡23～49歲，平均年齡27.6歲。

1.2 方法 按照肝功能Child-Pugh分級標準，將61例患者按肝功能分組，其中肝功能A級共14例設為A組，B級共20例設為B組，C級27 例設為C組。

1.3 SIBO的檢測 所有符合要求的患者及健康志愿者采用葡萄糖氫呼氣試驗（glucosehydrogen breath test，GHBT），HHBT-01型氫呼氣測試儀（由深圳中核海德威生物科技有限公司提供）檢測SIBO情況。SIBO診斷標準：分別測定空腹及口服葡萄糖75g/250ml水后30、60、90、120min呼出氣體中氫氣的濃度，陽性標準為口服葡萄糖水后氫氣的濃度大于基礎值12ppm。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0對所得數據進行統計學分析，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 20例健康志愿者檢出l例（5%）伴SIBO。61例肝硬化患者共檢出37例（60.7%）伴SIBO；兩者相比，P<0.05，差異有顯著性。

2.2 不同肝功能肝硬化患者中SIBO的情況 三組間比較差異有顯著性，其中C組與A、B組比較有統計學意義（P<0.05）。而A組與B組比較無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 不同病因肝硬化SIBO的情況 乙肝肝硬化40例，GHBT陽性23例（陽性率57.5%），酒精性肝硬化12例，陽性5例（陽性率41.7%），乙肝+丙肝1例，陽性1例，酒精肝+乙肝4例，陽性2例，自免肝3例，陽性3例，血吸蟲1例，陽性1例。乙肝肝硬化與酒精性肝硬化GHBT陽性率有無差別，P=0.3346，P>0.05，差別無統計學意義。

2.4 結果 37例肝硬化伴SIBO中，17例CRP升高，占45.95%。24例肝硬化不伴小腸細菌過度生長中，5例CRP升高，占20.83%，兩者相比差別有統計學意義。

3 討論

通常情況下小腸處于一種相對無菌的狀態，而肝硬化患者由于小腸微絨毛的損害以及消化器官分泌減少，腸道的微環境遭到破壞，胃腸道局部的免疫防御機制受損導致腸道細菌菌群失調，結腸內細菌向小腸上移，從而發生SIBO。國外研究數據顯示酒精性肝硬化患者SIBO的發生率為30.3%，國內的研究顯示肝硬化患者中SIBO的發生率為24.3%，提示SIBO在肝硬化患者中的發生率較高，Sdnchez E[3]的研究發現肝硬化模型的大鼠腸道內細菌過度生長，尤其是需氧革蘭氏陰性菌過度生長[4]，而 SIBO（尤其是革蘭陰性菌）可使小腸黏膜通透性增加，腸道屏障功能障礙，進而導致菌群易位和內毒素血癥。隨門脈系統進入肝臟的內毒素可激活肝臟的巨噬細胞-枯否（Kupffer）細胞釋放細胞因子，如IL-2、IL-6、TNF-α 和氧自由基等，使組織缺血、缺氧、細胞代謝障礙，加重肝臟損傷[4，5]，嚴重者甚至并發肝性腦病。而微生態制劑能治療肝硬化患者內毒素血癥、糾正腸道菌群失調及改善肝功能有顯著療效，并延緩肝功能衰竭及并發癥的發生和發展[6]，提示SIBO與肝硬化密切相關。本文研究顯示，肝硬化患者伴SIBO發生率明顯高于健康志愿者；SIBO的發生與肝功能Child-Pugh分級分級密切相關，SIBO的發生率隨肝功能Child-Pugh分級的增加而明顯上升，且C級與A級間差異有統計學意義。與逢作祥等報道一致[7]。但與肝硬化的原因無明顯相關性。

肝硬化合并SIBO時，由于腸道細菌過度生長、免疫力低下和腸壁通透性的改變，患者腸道細菌可通過淋巴系統或直接通過屏障作用減弱的腸壁進入腹腔而導致自發性腹膜炎；另外由于門-體側支循環開放，腸道細菌可逃避肝臟枯否細胞的吞噬作用而入血引起菌血癥甚至敗血癥，形成血源播散性自發性腹膜炎[8]。 C反應蛋白是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物，本文小腸細菌過度生長病例中，CRP升高占45.95%。不伴SIBO中，CRP升高占20.83%，兩者相比差別有統計學意義，說明肝硬化患者伴SIBO者常伴有全身炎癥反應。

總之，肝硬化患者肝功能損害是導致SIBO的重要原因之一。而SIBO又可通過損害腸道黏膜屏障功能及導致腸道通透性升高等原因，引發細菌易位，增加患者并發SBP的風險。這說明隨著肝功能損害的加重.肝硬化患者的SIBO情況也加重，進而形成SIBO與肝功能損害的惡性循環。

參考文獻：

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[8]Ancel D，Barraud H， Pevrin-Biroulet L et al，Intestinal permeability and cirrbosis[J]. Gastroenterol Clin Biol，2006，30（3）： 460.編輯/成森