基質金屬蛋白酶9用于小兒川崎病冠狀動脈損傷早期診斷的研究

摘要： 川崎病是一種病因不清全身自限性血管炎性病變，近年來逐漸成為我國小兒獲得性心臟病的主要因素之一。川崎病引發的冠狀動脈損傷導致患兒預后較差，川崎病的早期診斷及治療已成為國內外醫學學者的重要研究課題。本文對基質金屬蛋白酶9用于小兒川崎病冠狀動脈損傷早期診斷研究現狀進行回顧性分析，探析其在冠脈損傷早期診斷中的臨床意義。

關鍵詞：冠狀動脈損傷；川崎病；金屬蛋白酶9

川崎病又名皮膚黏膜淋巴結綜合征，病理基礎為非特異性全身血管炎，臨床常見于嬰幼兒急性發疹、發熱性疾病[1]。發展中國家小兒獲得性心臟病的主要因素為川崎病，其最大危害是損傷冠狀動脈，如未能有效、及時治療，會引發小兒冠狀動脈病變，嚴重影響患兒生命健康[2]。小兒冠狀動脈病變的早期確診及干預性治療，可顯著提高患兒預后。

1川崎病的診斷標準及預后

1.1川崎病的診斷標準 持續發熱超過5d，合并以下五項臨床特征中的四項，排除其他疾病，可確診為川崎病[3]：①急性期非化膿性頸部淋巴結腫大；②四肢末端改變：急性期指趾或掌跖端潮紅；恢復期從指尖部始膜狀脫皮；③多形性紅斑；④病變部位多發生于口腔、口唇部位，口腔黏膜彌散性充血、楊梅舌、口唇潮紅皸裂；⑤兩側球結膜非化膿性充血。排除其他疾病，在冠狀動脈造影或超聲中顯示冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤亦可確診。

1.2川崎病的預后 多數小兒川崎病預后較佳，部分患兒會累及冠狀動脈，引發冠脈病變及心肌缺血，需長期治療。約0.35%冠脈病變患兒會發展為巨大冠狀動脈瘤，極易引發管腔阻塞狹窄、冠狀動脈血栓，造成心肌梗死甚至死亡。門莉等[4]研究指出，冠狀動脈狹窄的高危風險因素之一為冠狀動脈瘤直徑超過5mm，冠狀動脈瘤進展為管腔狹窄可達16.0%左右，導致心肌缺血癥狀。楊麗霞等[5]研究調查顯示，小兒巨大冠狀動脈瘤（冠狀動脈最大內徑超過8mm）引發冠狀動脈狹窄甚至完全閉塞達到74%，1/5患者需予以冠狀動脈搭橋術治療，且左心室射血分數較低患者需注意發生室性心動過速。

1.3常規檢查方法的局限性 臨床對于川崎病的確診需按照川崎病的診斷標準，結合臨床特征，排除其他疾病的可能方可確診，但其時效性較差。實驗室檢查主要根據全身炎性指標進行輔助診斷，如紅細胞沉降率顯著增高、C反應蛋白顯著升高、血小板進行性升高、輕度貧血、急性期中性粒細胞及外周血白細胞增多等；影像學檢查主要依據超聲心動圖對冠狀動脈病變的確診，目前臨床主要在川崎病亞急性期及急性期進行超聲心動檢查的頻率為1次/w，但有研究報道，川崎病發病第3d，患兒可能發生冠狀動脈一過性擴張，超聲心動對冠狀動脈的一過性擴張檢查時效性較差，且因其分辨率、清晰度較低，對川崎病早期輕度病變具有一定局限性。目前，國內尚無權威性川崎病診斷指標。

2早期冠狀動脈損傷診斷應用基質金屬蛋白酶9的研究

2.1基質金屬蛋白酶家族概況 基質金屬蛋白酶（MMPs）是鋅、鈣離子依賴性內源蛋白水解酶類，參與細胞外講解過程，與血管性疾病的研究密切相關。基質金屬蛋白酶9又名解膠酶B、可對明膠、V型、IV型膠原進行講解，參與了血管壁細胞損傷、退化及重塑過程，且與腹主動脈瘤、心肌病、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎等病變的病理過程密切相關。近年來，越來越多的研究認為，外周血中基質金屬蛋白酶9在川崎病合并冠狀動脈損傷中水平顯著增高[6]。

2.2基質金屬蛋白酶9應用于冠狀動脈病變的研究情況 吳瑕等[7]研究死于急性期川崎病冠狀動脈瘤患者，其冠狀動脈彈性纖維層片狀斷裂，組織結構完整性被破壞，同時合并血管平滑肌細胞、中性粒細胞等大量炎性細胞浸潤增殖，進行免疫組化后顯示，損傷的冠狀動脈全層及浸潤的炎性細胞內的基質金屬蛋白酶9為陽性，而對于無冠狀動脈病變組為陰性。

任麗等[8]的實驗研究顯示，急性期川崎病冠脈損傷時，血管內皮細胞的MMPs組織抑制因子1及基質金屬蛋白酶9水平增高，引發細胞外重塑；基質金屬蛋白酶9為主要的重塑血管因子，其中血管內皮細胞的干擾素γ、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素1β調節其濃度水平，干擾素γ可抑制其水平，而腫瘤壞死因子α、白細胞介素6可刺激基質金屬蛋白酶9的表達。

彭茜等[9]研究證實，急性期川崎病患兒的血清C反應蛋白水平及基質金屬蛋白酶水平顯著高于體檢健康對照組，而川崎病恢復期患兒的血清C反應蛋白及基質金屬蛋白酶水平低于急性期川崎病患兒，而高于體檢健康對照組，說明川崎病患兒的血清C反應蛋白水平及基質金屬蛋白酶水平隨著病情的加重而逐漸升高。

3結論

心臟血管系統侵犯，常是造成川崎病患者死亡的主要原因。在急性期可能引起心肌炎、心包膜炎，導致心臟衰竭或心律不整[10]。發病1～3w（平均10d） ，15～20%的川崎病患者則可能產生冠狀動脈瘤。冠狀動脈瘤超過50%會在1～2年內消失，特別是常見的直徑小于8mm的中小型冠狀動脈瘤；對于直徑超過8mm巨大冠狀動脈瘤，容易形成血栓造成急性心肌梗塞或冠狀動脈瘤破裂，兩者皆可能引起猝死。川崎病患兒血清中基質蛋白酶9可能是病情進展的重要病理因素之一，對川崎病患兒冠狀動脈早期損傷的診斷具有重要的臨床意義，其具體機制尚在研究中。

參考文獻：

[1]顏紅霞，肖啟亮，馮偉，等.丹參酮ⅡA對川崎病并發冠狀動脈損害患兒基質金屬蛋白酶9及其抑制劑TIMP-1的影響[J].中國動脈硬化雜志，2013，09（20）：168-169.

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[7]吳瑕，孫湛博，王娜.基質金屬蛋白酶9用于小兒川崎病冠狀動脈損傷早期診斷的研究進展[J].醫學綜述，2011，17（16）：121-122.

[8]任麗，王階，馮玲，等.冠狀動脈臨界病變患者血清MMP-9、sCD40L水平及其臨床意義[J].臨床心血管病雜志，2011，27（9）：273-274.

[9]彭茜，周同甫，陳昌輝，等.基質金屬蛋白酶9及組織抑制物1對預測和早期診斷川崎病冠狀動脈病變的意義[J].中華兒科雜志，2005，43（9）：129-134.

編輯/孫杰