中醫藥預防肝癌前病變的研究進展

摘要：肝癌是我國常見的惡性腫瘤，其預后主要在于能否及早發現、及早有效治療，癌前病變則是指一類具有癌變傾向，但不一定演變成癌的病變。包括肝硬化、腺瘤樣增生及肝細胞不典型增生三大類在內的變異均屬于癌變前身。肝癌前病變在肝癌發生和演變過程中具有特殊意義，而且是近年來肝癌研究的熱點話題，從中醫藥角度探討肝癌前病變的病因病機及預防措施。本文現就近年來的相關文獻綜述如下。

關鍵詞：肝癌；肝癌前病變；中醫藥；病因病機；預防

肝癌癌前病變指的是在病理過程中容易發生癌變的異常肝組織。其病變過程所需時間長，發病機制定義模糊，因而臨床診斷難度也相對較大。在慢性肝病的進展過程中如若出現肝小多角細胞增生、肝細胞不典型增生或腺瘤樣增生等變異肝細胞，則癌變的幾率也將明顯升高，這些異型的組織均在我們要討論的癌前病變范圍內。

1祖國醫學對肝癌癌前病變的闡述

癌前病變是導致肝癌最終發生的一個重要環節，中醫對其雖未直接定論，但就其表現的臨床當屬于\"積聚\"、\"癥瘕\"、\"黃疸\"等范疇，古代醫者對肝癌的預防較為重視，因此有諸多著作闡述本病的病因及其演變過程，對后世的研究有重大的價值并奠定扎實的理論基礎，因而我們不能輕視中醫藥在預防癌變過程中的重要性。

2祖國醫學對其產生及演變過程的認識

肝癌前病變在肝癌最終形成的過程中占據非常重要的地位，兩者可謂具備相同的病因病機，從內、外因兩方面分析，內因主要由飲食不當導致脾胃內傷，運化失調；或情志抑郁不舒，氣機郁滯令肝失疏泄；或其他各種原因導致的臟腑功能虧虛；外因則由濕、熱、毒、瘀、痰等實邪內侵肝膽脾胃。致人體臟腑功能紊亂，引發氣血運行不暢或毒、瘀、痰等實邪互結于肝最終導致癌病形成。

3肝癌癌前病變產生的原理

3.1基因表達方面 在一項關于肝惡性腫瘤的研究中發現 ，當前被證實關于肝癌突變后表達異于正常的腫瘤抑制基因有：Dnase、IGF2R、p16及p53 等。此外，關于異常DNA甲基化的論證也得到了確實。據報道，缺失于不同位置的肝癌染色體于腫瘤發生早期的不良結節中即可發生[1]。從肝癌病變理論中可以看出，受活化的細胞基因和病毒基因組中有轉化活性的癌基因兩方面共同操縱方能成為轉化成惡性腫瘤的必要條件。

3.2病理學基礎 肝細胞不典型增生是多數肝癌癌前病變的相同點。在肝硬化病變過程中若出現的腺瘤樣增生，我們即可定義其為肝癌癌前病變。從病理形態學分析，這類型的增生大結節具有多樣化表現的結構，其異型表現在于大、小兩種不同細胞的不典型增生或細胞漿的雙染性及嗜酸性的增強等。

3.2.1腺瘤樣增生 AH是在肝硬化的病變基礎上出現的結節性改變，其體積明顯大于周圍硬化結節的大小。但暫無明確的大小定義標準。目前已知的有\"普通型腺瘤樣增生\"和\"不典型腺瘤樣增生\"兩大分型。普通型腺瘤樣增生具有相對增大的結節性病變， 對其附近肝實質有擠壓傾向，但邊界清楚，細胞形態及組織結構尚可正常， 結節內有大細胞性改變或透明細胞灶等表現。但此種類型的增生結節已被明確排除在肝細胞性肝癌的癌前病變范圍內[2]。不典型腺瘤樣增生是指具備相對完整的組織結構及具有異型性的細胞形態，通常病變中細胞的不典型增生主要是小細胞性的改變。病變程度不同，因而在輕重區分上亦有所差別，除細胞的密度輕微改變及不常見的脂肪變性、SCC外，其余基本不異于正常。而重度的不典型腺瘤樣增生則相反，在組織形態及排列、內部胞核等方面與正常結構相比均大相徑庭。

3.2.2變異肝細胞灶/結節 變異肝細胞灶是指硬化肝實質中，成熟肝細胞在細胞學和細胞化學表型發生顯著變異而形成的局部病灶，它記載了在病變發展中，肝細胞逐漸異常的整個過程。變異肝細胞灶可逐漸長成為明顯的結節性病兆從而形成變異肝細胞結節，并且發生肝細胞性肝癌風險性也增高。變異肝細胞灶通常在一個肝小葉內呈局灶性分布，由數十個細胞逐漸占據大部分肝小葉，偶而可累及一個以上肝小葉。這種病灶由多種不同形態的異型細胞組成，并具有充分不穩定性及異質性兩大特點[3]。

3.3肝癌癌前病變產生的原因 肝癌癌前病變形成的原因尚不明確，但遺傳及環境因素與其發生密切相關。又以環境因素為甚，包括感染乙肝病毒、長期酗酒、黃曲霉素等多種因素在內，其中感染HBV和 HCV 是腫瘤最終形成的最重要部分。Luo等[4]查閱相關文獻并運用meta分析針對我國過去近20年來肝癌誘因的研究結果提示：誘發肝癌的危險因素OR 值分別是：肝硬化：11.97，HBV：11.34，HCV：4.28，肝癌家族史（可能是未明確的HBV感染）：3.49，個性抑郁：3.07，情緒不穩定：2.20，飲酒：1.88，進食霉變食物：1.87，黃曲霉素：1.80，飲用溝塘水：1.77。

3.3.1肝炎病毒與肝癌前病變的相關性 乙肝病毒感染導致癌變的機制尚未明確。在AST、ALT等相關指標正常的乙肝攜帶者中仍有一定程度的肝臟損傷證據，不排除惡化成為肝硬化甚至癌變的可能[5]。綜合當前研究證實，對肝硬化及肝癌預后轉歸情況的評價起充分絕對作用的監測指標既是HBVDNA水平[6]。

3.3.2與肝癌前病變相關的肝纖維化 肝纖維化不僅是癌前病變病理學改變的一種形式，更是從肝硬化轉化至肝癌的最先基礎。目前針對肝癌發病前后其附近的微生態環境研究也越來越深入，包括細胞外基質、肝癌細胞、宿主細胞及不典型增生結節等各自孤立及相互間的作用影響。與肝細胞發生癌變關系最為密切的當屬細胞外基質，腫瘤細胞在分泌不同的因子過程中更能趨化細胞外基質，這就充分顯示，在肝硬化病變過程中，這類細胞能進行分裂、成長和繁衍，予以證實細胞外基質與正常細胞發生癌變關系密切。

3.3.3酒精及霉菌毒素攝入的癌變因素 過度飲酒無疑將增加原發性肝腫瘤的患病率，酒精在乙肝及丙肝病毒感染者身上有明顯的促癌作用。包括摻雜在酒內的氨基甲酸乙酯、石棉、亞硝胺化合物及其代謝產物乙醛在內的多種物質，均為誘發癌變的重要物質。流行病學顯示，不飲酒人群在肝癌的發病率中明顯低于飲酒組，在嗜酒年限長合并乙肝病毒感染，這類型人群的患病率更高[7]。

4中醫藥對癌變的防治優勢及不足

中藥在防治腫瘤方面，作用不可小覷，但因為種植不當或環境污染等多種因素影響，導致其在抗腫瘤，防治癌變過程中效果大大降低，甚則自身也可能成為致癌物，加上復方工作機理表達的復雜性，皆影響了群眾的普遍認可及本該有的療效。

4.1對病因的治療 目前使用中醫藥對HBV、HCV進行治療的過程，實則是增強免疫的過程。中醫藥毒副作用低，它通過提高個體免疫從根本上延長病毒性肝炎向肝硬化的轉變，很大程度的阻止正常細胞的癌變。

4.2 對病理基礎的治療 根據當前研究顯示：中醫藥能通過對細胞外基質的抑制及降解等多方面的干擾因素，有效控制肝纖維化及肝硬化的疾病進展，對其治療、預后及防止癌變過程具有相當重要的意義。

4.3對癌前病變已發生和防治其癌變的治療 已明確的癌前病變患者，除小部分自身癌基因及抑癌基因的改變外，大部分僅表現為大結節性改變的形成。中藥通過調節癌基因及抑癌基因兩方面的平衡，達到穩定或部分縮小大結節的作用，從而阻止病情進展甚至惡化，是把病變過程穩定在某個階段的一種生存狀態。

5中醫藥關于預防癌前病變機理的研究

5.1關于抑制作用的研究 通過實驗論證，中藥能有效抑制多種危險致癌物質，控制其誘發并演變成為肝癌癌前期病變過程起積極作用，進而延緩或阻斷了肝癌的最終形成 。吳萬垠[8]通過對HBV轉基因小白鼠給湯劑灌服并配合AFB1，測定不同小白鼠7個時相肝臟加成物濃度，結果顯示，經灌注后的白鼠加成物水平明顯要低，在24 h 時相使其降至接近正常的水平，這在很大程度上論證了該方是通過消除致癌物而達到治療效果的。龍愛華[9]則論證了合劑在誘發腫瘤方面的抑制意義，通過保護肝臟，降低血清AKP等相關指標達到抑癌作用。

5.2關于免疫調節及增強方面的研究 以細胞免疫為主的免疫網在各個環節中都存在一定的缺陷及紊亂是肝癌患者免疫狀況的共性。通過提高患者免疫功能，激發其抗腫瘤免疫效應，以阻止腫瘤的生長、播散和復發，是中醫藥抗腫瘤作用的機制之一 。韓克起[10]研究了扶正抗癌方對大鼠移植性肝癌紅細胞免疫功能及IL-2 水平的影響，發現 FAP 能顯著提高RBC-C3b RR，降低 RBC-ICRR，促進IL-2產生，其抗腫瘤作用可能與此有關。

6結論

就當前研究癌前病變的進展而言，仍存在較多實際問題。傳統的中醫藥預防肝癌癌前病變的研究還處在初級階段，中醫藥預防肝癌前病變機理的研究仍不是很成熟。肝癌早期癥狀往往不明顯，因此重視平時身體的任何不適，加強普查工作對肝癌的早期發現，早期診斷和早期治療，也是重要的防治手段。增強抗癌意識，定期檢查。積極接種乙肝疫苗。既病之后，要使患者樹立戰勝疾病的信心，積極配合治療，起居有節，調暢情志，進食易于消化而富于營養的食物，適當參加體質鍛煉有助于本病的治療。

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