抗心律失常藥的致心律失常作用研究進(jìn)展

摘要：應(yīng)用抗心律失常藥物（英簡(jiǎn)AAD）治療期間，使心律失常癥狀加重，或是引起新的心律失常就是AAD致心律失常作用。其產(chǎn)生的機(jī)制與藥物之間特有的電生理學(xué)作用有關(guān)。臨床診斷時(shí)，不但要考慮心律失常本身所產(chǎn)生的變異性影響，而且還應(yīng)該結(jié)合應(yīng)用藥物的藥理特性，是否存在引起心律失常的危險(xiǎn)因素，比較藥物應(yīng)用前、后患者心律失常所表現(xiàn)的特征性變化等給予綜合性分析。

關(guān)鍵詞：抗心律失常藥；致心律失常作用

對(duì)抗心律失常藥物（英簡(jiǎn)AAD）的應(yīng)用，選擇治療量、亞治療量治療時(shí)，導(dǎo)致原有心律失常加重，或是引起新的心律失常，就是AAD 致心律失常作用[1]。AAD致心律失常作用是導(dǎo)致患者死亡率升高的關(guān)鍵因素，已經(jīng)證實(shí)不管是傳統(tǒng)AAD還是新型的AAD，均可出現(xiàn)至心律失常作用，該現(xiàn)象的發(fā)生率與檢測(cè)方法、藥物藥理特性有所聯(lián)系。通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖，或是心電生理檢查措施檢測(cè)發(fā)生AAD致心律失常的概率約為10.0%或20.0%，不同種類的發(fā)生率之間也存在較大差異。

1發(fā)生機(jī)制

不同類型的抗心律藥物引起的致心律失常作用也存在一定的差異。

1.1 Ⅰ類AAD致心律失常作用機(jī)制 I類AAD藥物屬于鈉離子通道的阻滯劑，根據(jù)藥物與鈉離子通道結(jié)合、解離動(dòng)力學(xué)之間的不同可分成I a、I b、I c三種亞類，每一種亞類對(duì)減緩心肌細(xì)胞動(dòng)作電位0相上升速率（即為Vmax）、增加心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)長(zhǎng)（即為APD）所產(chǎn)生的作用各有不同，但是最重要的藥理機(jī)制是減緩傳導(dǎo)速度。

臨床中由于I類AAD所造成的心律失常類型一般為不休止性室性心動(dòng)過(guò)速（英簡(jiǎn)VT）、心房撲動(dòng)（英簡(jiǎn)AFL）1：1傳導(dǎo)，可能伴有室內(nèi)差異性傳導(dǎo)，也可能不伴有室內(nèi)差異性傳導(dǎo)。以上心律失常的發(fā)生通常與I類AAD 降低心肌傳導(dǎo)速度具有一定的相關(guān)性。VT 出現(xiàn)的主要機(jī)制是室內(nèi)折返環(huán)的產(chǎn)生。折返環(huán)頭部的心肌組織出現(xiàn)極化，同時(shí)向前傳導(dǎo)；但是折返環(huán)尾部的心肌組織需要不斷復(fù)極，擺脫有效的不應(yīng)期，這樣才可以確保折返環(huán)頭部與尾部之間存在可激動(dòng)間隙，以便折返可以持續(xù)、若是激動(dòng)傳導(dǎo)速度變快，折返環(huán)頭部很可能進(jìn)入還在有效應(yīng)期尾部的心肌組織，進(jìn)而終止折返，導(dǎo)致VT 也被終止。因?yàn)镮類AAD 能夠降低心肌傳導(dǎo)的速度，應(yīng)用該類藥物后VT頻率與藥物應(yīng)用前相比有所減小，但是折返環(huán)頭部與尾部之間的可激動(dòng)間隙逐漸增大，致使頭部激動(dòng)無(wú)法進(jìn)入尾部心肌組織的有效不應(yīng)期，所以VT很難被終止，產(chǎn)生不休止性VT，進(jìn)一步加重了心肌缺血、心力衰竭癥狀。與此同時(shí)，I類AAD對(duì)心肌細(xì)胞膜還具有一定的麻醉效應(yīng)，以至于心肌細(xì)胞的膜反應(yīng)性、膜電位有所減少，相反興奮閾值有所增高，造成失奪獲。

盡管I a、I b、Ic三種亞類的AAD都需要通過(guò)對(duì)鈉離子通道進(jìn)行阻滯而發(fā)揮藥效，但是所導(dǎo)致的心律失常的程度具有較大差異。理想的AAD 是患者處于正常心率時(shí)，對(duì)例子通道所產(chǎn)生的阻滯作用較小，但是當(dāng)患者心率過(guò)快，或者心肌缺血時(shí)，對(duì)例子通道的阻滯作用較明顯。I b類藥物，例如美西律、利多卡因，在臨床治療中由這兩種藥物導(dǎo)致的心律失常并不多見(jiàn)。但是I c類藥物，例如普羅帕酮、氟卡胺等，當(dāng)患者心率過(guò)快時(shí)，可發(fā)揮較強(qiáng)的通道阻滯作用，而且在患者正常心率時(shí)，也會(huì)保持一定的通道阻滯作用，所以這類AAD 存在比較多的致心律失常作用，以上AFL 1∶1傳導(dǎo)、不休止性VT一般是由I c亞類AAD所導(dǎo)致的。奎尼丁、普羅帕酮等藥物應(yīng)用后，患者所產(chǎn)生的依賴性介于二者之間，所造成的致心律失常作用也介于二者之間，同時(shí)與血藥濃度也具有緊密聯(lián)系。

1.2 III類AAD 致心律失常作用的藥理機(jī)制 III類AAD屬于鉀離子通道阻滯劑，根據(jù)對(duì)鉀離子通道作用的選擇性不同可分成選擇性快激活延遲整流鉀離子通道（英簡(jiǎn)Ikr）阻滯劑與非選擇性鉀離子通道阻滯劑。III類AAD 導(dǎo)致的經(jīng)典心律失常屬于尖端扭轉(zhuǎn)性VT（英簡(jiǎn)Tdq），以往普遍認(rèn)為與增加QT時(shí)間有所聯(lián)系，但現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)III類AAD所導(dǎo)致的Tdp深層機(jī)制與心室復(fù)極異質(zhì)性有一定關(guān)系，因?yàn)樾募〖?xì)胞膜離子通道具有多樣性，并且分布不均一，作為選擇性Ikr 阻滯劑能夠加重不同層次，或是不同部位的心肌細(xì)胞復(fù)極之間的差異性，很容易形成折返。

III類AAD所導(dǎo)致心律失常作用之間差異，所產(chǎn)生Tdp 的發(fā)生率也不同。這種差異可能與III類AAD作用在不同鉀離子通道類型有所聯(lián)系。D-索他洛爾、多非利特、伊布利特均屬Ikr 選擇性阻滯劑，在阻斷Ikr后，因心內(nèi)膜層心肌、心外膜層心肌仍然有Ikr成分，所以復(fù)極還應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行，但M層心肌因?yàn)槿鄙買kr，所以當(dāng)Ikr被選擇性阻滯后，所需復(fù)極時(shí)間相比心內(nèi)膜、心外膜層心肌有增加，致使三層心肌的有效不應(yīng)期出現(xiàn)易化折返、離散度變大，導(dǎo)致Tdp 發(fā)生率增高。同時(shí)存在Iks、Ikr阻滯作用的III類AAD，因同時(shí)對(duì)Iks、Ikr進(jìn)行阻滯，讓三層心肌的APD可以均勻延長(zhǎng)，且不會(huì)加大三層心肌有效不應(yīng)期的離散度，所以Tdp 的發(fā)生率降低。最新發(fā)現(xiàn)AVE 0118藥物問(wèn)世，其是一種鉀離子通道Ikur阻滯劑，具有心房特異性，此藥物能在竇性心律時(shí)，延長(zhǎng)心房肌動(dòng)作電位的時(shí)間，對(duì)心室肌電位沒(méi)有任何影響。與傳統(tǒng)III類AAD藥物相比致心律失常的作用小，但此藥物在慢性心房顫動(dòng)時(shí)，心房肌的作用電位時(shí)間不顯著，這可能是慢性房顫期間，Ikur存在一定抗藥性，所以在臨床中的應(yīng)用處于試驗(yàn)初期階段，其產(chǎn)生的不良反應(yīng)、安全性還無(wú)法進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估。

1.3Ⅱ、Ⅳ類AAD 的致心律失常作用 II類與IV類AAD 所引起的心律失常作用比較類似。II類AAD屬于腎上腺素β受體阻滯劑，包括美托洛爾、普萘洛爾等，一般通過(guò)減少心肌自律性，降低竇性心律，延緩房室或心房的傳導(dǎo)，增加房室結(jié)功能不應(yīng)期，通常作為治療快速心律失常的常規(guī)用藥。IV類AAD 屬于鈣離子通道阻滯劑，例如維拉帕米，降低鈣離子內(nèi)流，增加房室結(jié)的有效不應(yīng)期，減少傳導(dǎo)。II類、IV類AAD均存在負(fù)性變傳導(dǎo)性、負(fù)性變時(shí)性的作用，因此可以導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯、竇房阻滯以及竇性停搏，甚至在嚴(yán)重情況下還會(huì)造成心臟停搏。

2診斷標(biāo)準(zhǔn)

AAD至心律失常作用能夠通過(guò)臨床監(jiān)測(cè)、心臟電生理檢查、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)激發(fā)、Holter等措施得到。其中，臨床監(jiān)測(cè)與Holter檢測(cè)具有簡(jiǎn)單易行、可靠性高的特點(diǎn)。

Naccrelli等研究人員在綜合以往經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，指出AAD致心律失常作用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)階段仍然具有一定的參考價(jià)值。在臨床應(yīng)用AAD期間，①產(chǎn)生藥物治療前不存在的心律失常，例如累及希浦系統(tǒng)、房室結(jié)、竇房結(jié)以及慢性心律失常等；室上性快速心律失常、室上性早搏；室顫、尖端扭轉(zhuǎn)性室速；持續(xù)性多形室速、持續(xù)性單形性室速；非持續(xù)性室速；室性早搏。②Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)心律失常頻率升高，藥物應(yīng)用前室早為1～50/h；藥物治療后增加了10倍。藥物治療前室早為51～100/h；藥物治療后增加了5倍。藥物治療前室早為101～300/h；藥物治療后增加了4倍。藥物治療前室早超過(guò)300/h；藥物治療后增加了3倍。非持續(xù)性室速：藥物治療后平均頻率增加了10倍/h。③沒(méi)有休止性室速。

AAD治療開(kāi)始或增加劑量后而猝死。對(duì)導(dǎo)致心律失常的原因進(jìn)行分析可以得出72h超過(guò)月宣布的心肌梗塞采用全新的AAD技術(shù)進(jìn)行治療需要在大于30d的前提下使用新藥劑。這時(shí)候的會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂或急性心肌缺血，同時(shí)需要終止抗心律失常治療。在采用AAD導(dǎo)致出現(xiàn)的心律失常情況，要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行質(zhì)量，不能夠僅憑借標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，同時(shí)還要考慮到心律失常自身變異的可能性。在藥物的選擇上要明確種類、劑量等基本情況，明確是否會(huì)誘發(fā)心律失常。針對(duì)心律失常的用藥情況要進(jìn)行認(rèn)真的對(duì)比，明確心律失常發(fā)作頻率、性質(zhì)等方面的變化情況。針對(duì)臨床表現(xiàn)對(duì)心律失常進(jìn)行慎重評(píng)價(jià)，這是采取對(duì)心律失常進(jìn)行診斷的重要方面。

3預(yù)防與治療

為了能夠避免AAD導(dǎo)致心律失常，對(duì)AAD的藥理特性要進(jìn)行充分的了解，結(jié)合臨床試驗(yàn)完善AAD治療的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)抗心律失常治療進(jìn)行及時(shí)的糾正。對(duì)AAD治療環(huán)境要進(jìn)行必要的改善，使其能夠提升心臟功能，促進(jìn)心肌缺血的緩解。這是糾正電解質(zhì)紊亂提升肝腎功能的最為重要的措施。降低臨床因素導(dǎo)致的心律失常情況的發(fā)生。小劑量的AAD是治療心律失常最為關(guān)鍵的步驟，根據(jù)病情的發(fā)生逐漸的增大藥劑的使用。做好相應(yīng)的配伍工作，強(qiáng)化臨床觀察。在相應(yīng)的情況下可以采用Holter監(jiān)測(cè)，這樣能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)心律失常的發(fā)生。由于ⅠA 類藥物與Ⅲ類藥物引起的尖端扭轉(zhuǎn)性室速常有QT間期的延長(zhǎng)，故監(jiān)測(cè)用藥過(guò)程中的QTc或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的QTc有助于預(yù)防其致心律失常作用，一般QTc延長(zhǎng)25%即為停藥指征。但監(jiān)測(cè)QTc是否有助于避免胺碘酮的致心律失常作用，尚不明確。

當(dāng)出現(xiàn)AAD導(dǎo)致心律失常的現(xiàn)象時(shí)，要立刻停止用藥對(duì)患者進(jìn)行觀察，明確發(fā)生心律失常的原因。當(dāng)室性早搏惡化是導(dǎo)致心律失常的主要原因的時(shí)候，在停止AAD之后心律失常情況就會(huì)消失。如果在停藥之后心律失常情況還在持續(xù)，并且出現(xiàn)加重的情況，可以嘗試?yán)嗫ㄒ蚧虬返馔M(jìn)行心律失常治療。如果尖端扭轉(zhuǎn)性室速或連續(xù)發(fā)作性室速并且出現(xiàn)了血流動(dòng)力學(xué)障礙就要采取電復(fù)律進(jìn)行治療，同時(shí)還要觀測(cè)患者是否出現(xiàn)低鉀血癥。在藥物的選擇上應(yīng)該避免延長(zhǎng)QT間期的任何藥物。這是提升藥物質(zhì)量的關(guān)鍵措施。同時(shí)還可以選擇藥物（異丙腎上腺素）或起搏。這種方式能夠提升心率保證靜脈能夠在硫酸鎂的作用下對(duì)性室速進(jìn)行控制。洋地黃中毒引起的快速心律失常不能夠使用電復(fù)律進(jìn)行治療，應(yīng)該補(bǔ)充充足的鉀鹽或者是特異性地高辛Fab片段治療。當(dāng)患者出現(xiàn)緩慢性心律失常，需要利用阿托品或異丙腎上腺素進(jìn)行治療，必要時(shí)應(yīng)行臨時(shí)心臟起搏治療。

編輯/肖慧