肝臟缺血再灌注損傷中硫化氫的作用新研究

摘要：肝臟缺血再灌注（hepatic ischemia reperfusion，HIRI）會對肝功能造成嚴重損傷，尤其是當患有肝硬化時，風險便會加劇。合理劑量的硫化氫（H2S）對人體肝臟可起到保護作用。本文通過分析肝臟缺血再灌注損傷的發生機制和硫化氫的生物作用機制，簡要分析了硫化氫應用于肝臟缺血再灌注損傷中的作用。以期通過分析，能引起相關研究人員對硫化氫的注意，從而擴展硫化氫在臨床上的應用途徑，促進臨床治療研究發展。

關鍵詞：肝臟缺血再灌注；肝硬化；硫化氫

肝臟缺血再灌注損傷是指肝臟在缺血一段時間后血流重新恢復，損傷加重的現象。為進一步研究肝臟缺血再灌注損傷中硫化氫的應用，本文進行了以下探索。

1肝臟缺血再灌注損傷的發生機制

1.1鈣超載引發肝臟缺血再灌注損傷 細胞內的自由鈣在調節細胞機能和激素活性方面有著重要的作用。正常情況下，肝細胞維持人體內細胞內外鈣的動態平衡，但當細胞內的鈣超載時，就會引起磷脂酶的活性，使膜磷脂分解，從而破壞細胞膜和線粒體膜，最終會導致細胞的死亡[1]。甚至鈣超載還會激發人體內的巨噬細胞，使肝臟釋放出毒性產物，影響器官健康和新陳代謝，這些都會對人體細胞造成不可逆的損傷。

1.2中性粒細胞引起肝臟缺血再灌注損傷 中性粒細胞會在肝臟缺血再灌注損傷的早期聚集到肝臟部位，同時被活化，從而加重再灌注損傷。中心粒細胞被激活需要肝竇內皮細胞和中性粒細胞的相互作用，然后中性粒細胞會進一步越過肝竇內皮細胞，侵入肝臟，使肝臟發生炎癥，引起長時間的蛋白酶釋放，造成肝臟的損傷[2]。

1.3氧自由基造成肝臟缺血再灌注損傷 正常情況下，人體內會不斷產生氧自由基，同時也會消耗一定的氧自由基，使氧自由基處于一個持續穩定平衡的狀態，但是在肝臟缺血再灌注的過程中，由于肝細胞的缺血、缺氧，ATP的分解代謝也會相應增加，就使得內源性抗氧化劑大量消耗，從而產生過多的氧自由基。另外，中性粒細胞、線粒體等也會釋放大量氧自由基，這就使得人體內的氧自由基發生失衡現象，加重肝臟缺血再灌注損傷。氧自由基不但可以協助巨噬細胞殺傷人體內的微生物，同時還能殺死細胞，而且，其對于蛋白質、核酸等都有一定的毒性，影響機體功能，另外，氧自由基還能損傷細胞器的膜，使線粒體等破裂，造成細胞的大量死亡。同時，相關研究還指出，氧自由基會引起血小板、粒細胞的微血管粘附，造成患者微循環障礙[3]。

1.4細胞因子和肝臟缺血再灌注損傷 在肝臟缺血再灌注的過程中，許多細胞因子也參與其中。比如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素1（IL-1）、白細胞介素10（IL-10）等，這些細胞因子通過自分泌、旁分泌等途徑都會對肝臟造成損傷。其中腫瘤壞死因子-α能直接對線粒體產生毒性作用，誘導細胞死亡。而白細胞介素1 也能誘導腫瘤壞死因子-α的產生，并且能誘發中性粒細胞釋放大量氧自由基，加重肝臟缺血再灌注損傷。而白細胞介素10是一種抗炎細胞因子，它的參與能抑制腫瘤壞死因子-α的釋放，減輕肝臟缺血再灌注的損傷。

2硫化氫的作用機制

長期以來，硫化氫（H2S）被認為是一種重要污染物，其長期吸入可以造成呼吸系統的損傷，造成肺水腫、支氣管炎、肺炎等，嚴重的甚至侵入患者的中樞呼吸系統，引起呼吸困難，死亡。但今年來，有關研究證明，內源性硫化氫有多種生理功能，其能有效調節神經元的興奮性，同時對于高血壓、低氧性肺動脈高壓、感染性休克等有一定的治療作用[4]。

硫化氫為小分子氣體，其能自由穿過細胞膜，且不依賴于相應的質膜受體，在酶的催化下，可以受體內代謝突擊的調控。而肝臟是體內硫化氫生成的主要部位，對維持硫化氫濃度起著重要的作用。而目前，越來越多的研究表明，這種小分子氣體可以獨立或與其他信號分子進行協同，可以有效調節機體生理及病理生理功能。

3硫化氫應用于肝臟缺血再灌注損傷

肝切除、肝移植等手術中需要干血流阻斷時，會引入HIRI操作，以控制肝血流，避免術中造成大量出血現象，從而縮短手術時間。但手術過程中常會出現損害肝功能的事件，如炎癥反應、過氧化應激等，不但加重了肝負擔，還影響其預后。隨著科學技術與醫療水平的不斷提高，近年來手術操作技術、麻醉技術以及圍手術期的護理水平均有所提升，大大縮短了肝血流阻斷的時間，且臨床效果較為理想[5]。

肝硬化屬慢性肝病末期階段，并發癥多見，如門脈高壓、肝功能降低（喪失）等，當患者肝功能儲備條件受限后，HIRI無疑加重了術后肝衰竭（或死亡）風險。H2S作為氣體信號分子（內源性），會以低濃度分子的形式存在于患者機體內，且脂溶性較強，在自由擴散的作用下會順利透過細胞膜，促使病理學作用與生理學作用的發揮，如參與代謝、參與炎癥反應、舒張血管、發揮毒性效應等，因此，細胞保護作用越來越受到業界人士的普遍關注；H2S同時也是極為重要的舒血管物質（肝臟微循環中），在舒張平滑肌方面具有一定的優勢，肝硬化進展過程中，其含量變化會與肝功能損害程度二者之間呈現出正比關系，隨著患者病情不斷加重后，患者機體內的H2S含量（內源性）就會出現明顯降低趨勢。

4結論

H2S在判斷肝硬化病情與預后方面有極其重要的作用，下一步還應加大探索力度，以發現更好的H2S供體，并促使H2S給予劑量與時機更具科學化。

參考文獻：

[1]陳文雁，王雯婷，孔高茵，等.硫化氫在肝硬化大鼠肝臟缺血再灌注損傷中的保護作用[J].醫學臨床研究，2013，30（07）：1292-1293.

[2]宋建生，夏先明.肝臟缺血再灌注損傷機制的研究進展[J].瀘州醫學院學報，2013，36（4）：409-412.

[3]千年松，帝振宇，陶開山.肝臟缺血再灌注損傷的發生機制研究進展[J].現代腫瘤醫學，2009，17（8）：1589-1592.

[4]黃濤，畢旭東.肝臟缺血再灌注損傷防治的研究進展[J].中國全科醫學，2012，10（20）：1743-1745.

[5]王海久，任利，鄧勇，等.硫化氫增加肝臟缺血再灌注損傷模型大鼠胰島素樣生長因子Ⅰ、核轉錄因子κB、腫瘤壞死因子α的表達[J].中國組織工程研究，2012，16（31）：5823-5827.

編輯/肖慧