TGF—β1基因核苷酸多態性與妊高癥的關系研究進展

摘要：妊高癥（hypertensive disorders in pregnancy）是由于全身小血管痙攣引起孕婦高血壓、水腫和蛋白尿，是產科的重要并發癥。有研究認為，妊高癥發病與TGF-β1之間有著非常緊密的聯系，TGF-β1是重要的促纖維化因子，能夠促進成纖維細胞的表型轉化，通過多種途徑誘導膠原蛋白、蛋白多糖、層粘蛋白等細胞外基質成分合成增加，并導致血管內皮細胞和造血祖細胞的生長抑制，而且會降低血漿中THF-β的生物學活性，從而導致了妊娠期血管類疾病的發生，但是其具體的發生機制尚未有定論，基于此，本研究對前人TGF-β1基因核苷酸多態性與妊高癥相關性進行現狀分析，總結和歸納了這部分研究。

關鍵詞：TGF-β1；核苷酸多態性；妊高癥

妊高癥，即以往所說的妊娠中毒癥、先兆子癇等，是孕婦特有的病癥，多數發生在妊娠20 w與產后2 w，約占所有孕婦的5%。其中一部分還伴有蛋白尿或水腫出現，稱之為妊娠高血壓綜合癥，病情嚴重者會產生頭痛、視力模糊、上腹痛等癥狀，若沒有適當治療，可能會引起全身性痙攣甚至昏迷。由于全身小血管痙攣引起孕婦高血壓、水腫和蛋白尿，是產科的重要并發癥。尤其是重度妊高癥容易導致產婦發生子癇、心功能衰竭、腎功能衰竭等，嚴重影響母嬰的生命和生存質量，是孕產婦死亡的重要原因之一[1]。

1 TGF-β1基因的生物學特征

TGF-β1是重要的促纖維化因子，TGF-β1作為纖維化的啟動因子能夠誘導結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF-）產生[2]，能夠促進成纖維細胞的表型轉化，通過多種途徑誘導膠原蛋白、蛋白多糖、層粘蛋白等細胞外基質成分合成增加。TGF-β1作為纖維化的啟動因子能夠誘導CTGF產生，通過多種途徑誘導膠原蛋白、蛋白多糖、層粘蛋白等細胞外基質成分合成增加，促使細胞外基質各種成分的合成及降解失衡，從而導致膠原、纖維連接蛋白、蛋白多糖等間質成分的過度沉積，心臟順應性下降、影響心臟功能。

TGF-β1基因屬于多功能細胞因子[3]，它可以對細胞進行滋養從而使細胞產生分化、遷移和增殖，是胚胎安全正常著床，以及胎盤正常形成的重要因素。對其與某些疾病的研究開始是從TGF-β1在炎癥、組織修復和胚胎發育等方面的功能開始的，比如早期研究認為TGF-β1阻礙了炎癥細胞的凋亡，從而可能與糖尿病的發病有一定的關系，還有研究者認為[4]TGF-β對間充質起源的細胞起刺激作用，而對上皮或神經外胚層來源的細胞起抑制作用，所以其能夠抑制IL-2誘導的T細胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表達，抑制絲裂原、同種異體抗原刺激的T細胞增殖或IL-2依賴的T細胞生長。從而能夠調節人體的免疫能力；國外的研究學者還研究了TGF-β1與癌癥之間的關系[5-7]，認為TGF-β1能誘導c-sis的表達，但抑制c-myc的表達，這種誘導或抑制作用與作用細胞種類及TGF-β的不同功能有關。如TGF-β誘導成纖維細胞中c-sis基因表達，與促進其在軟瓊脂中生長有關；而對上皮角朊細胞生長的抑制則與抑制c-myc基因表達有關。國內研究學者[8]在進行實驗研究后，提出了TGF-β在治療傷口愈合，促進軟骨和骨修復以及通過免疫抑制治療自身免疫性疾病和移植排斥等方面有潛在的應用前景，這一論斷較為創新性的為TGF-β的研究帶來了新契機。

2 TGF-β1 與其他疾病

目前已知 TGF-β1與腫瘤性疾病、纖維硬化性疾病、免疫性疾病和神經系統疾病等均有相關性[9]，研究分析這些疾病與TGF-β1的相關性，找出普遍規律，可進一步更好的探析TGF-β1與妊娠高血壓癥的關系。

TGF-β1與腫瘤性疾病[10]：TEF-β1的codon10位點的改變可以增加其分泌，codon10位點為C/C型的TEF-β1分泌量為codon10位點為T/T型的2.8倍，使侵襲性乳腺癌的發病風險大大增加；近期開展了一項大規模的臨床研究，研究發現TEF-β1的codon10與肺癌患者生存時間的關系也極為密切，Leu型患者與Pro型患者相比，生存時間相對較長；針對國人的一項研究可知，中國人胃癌的發病與TEF-β1-509和codon10兩個位點的多態性有很大關系，-509位點為T和codon10位點為C的人患胃癌的幾率相對較大。TEF-β1與纖維硬化性疾病。

TGF-β1在腎臟疾病中也扮演了重要的角色[11]，他可以調節炎癥反應，促進細胞外基質的合成和沉淀，減少細胞外基質的降解，其過度表達會引起腎小球硬化和腎間質纖維化；還有研究發現，在許多甲狀腺疾病中都存在著TGF-β的異常表達[12]，預示著二者之間可能存在有密切的聯系。例如于世鵬等人就發現，調節性T細胞（Treg）和TGF-β1在穩定機體的免疫平衡、維持機體免疫耐受中起重要作用，兩者在數量上或者功能上的缺陷均可導致自身免疫病的發生，他們進行實驗的結果最后也證實了這一情況。另外目前還有較多的研究者們認為，TGF-β1能夠抑制上皮細胞、破骨細胞、內皮細胞生長和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。TGF-β可拮抗EGF的某些生物學功能，所以其對于心血管疾病有著很大的影響；還有國內的動物體內實驗表明，局部注射TGF-β可以促進傷口愈合和典型肉芽組織形成。近年研究表明，TGF-β/Smads信號轉導通路與心血管疾病密切相關，在高血壓病、動脈粥樣硬化（AS）、冠心病、心肌梗死、心肌病、心力衰竭及心房纖顫等疾病的發病中具有重要作用，但其確切的分子機制尚不明了。TGF-β1基因能夠抑制免疫活性細胞的增殖，例如抑制SAC刺激后IL-2依賴的B細胞增殖。而且對人體中的大部分免疫細胞都有著調節作用，例如抑制PBMC中NK活性以及NK細胞對TNF-α的的以應性，抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的產生，所以可見其與一些炎癥為特征的疾病也有著很大的相關性。

3 TGF-β與妊高癥的相關性研究

3.1 TGF-β與高血壓的關系 TEF-β1定位于19q13，其屬于生長因子，可以調節細胞的分化增值，促進傷口愈合，可加速血管重塑，促進胚胎形成。其作用的發揮主要途徑是人體細胞自分泌和旁分泌梁中國，這兩種途徑能夠對內皮素生成刺激，然后對血管緊張素和腎上腺素的分泌都構成影響，并且能夠提高人體的血壓水平。近年研究發現[13]，血清中TEF-β1多態性的表達水平呈現激進狀態時，急性缺血性腦卒中的發生幾率會增加，所以人們開始廣泛關注TEF-β1，而后研究發現其與糖尿病腎病的關系也較為密切，再進一步也發現， TEF-β1多態性與妊高癥的發生一條比較明晰的生理機制，其是妊高癥產生的主要原因之一。就近年來研究發現[14]，TGF-β1基因中，有8個SNP已經明確與孕婦的TGF-β1基因、原發性高血壓、糖尿病和腎臟疾病存在密切關系。在患有妊高癥的孕婦中，其血壓水平、體重指數和總膽固醇指標都明顯高于正常孕婦。董微的研究結果證明[15]：sEng和TGFβ1可能通過調節滋養細胞的G、期細胞比例，影響其增殖能力，但并不導致細胞的死亡，通過調節滋養細胞MMP-2和MMP-9的表達影響其浸潤能力，在體外細胞培養環境下，sEng和TGFβ1可達到1∶1的結合，并失云各自對滋養細胞的影響，據此推測，早孕期絨毛局部兩種因子比例失調，可能不同程度的影響滋養細胞向子宮肌層的正常浸潤，造成\"胎盤淺著床\"引起妊娠期高血壓等相關疾病。

3.2 TGF-β影響妊高癥發生的過程 妊娠的過程是一種半同種異體移植過程，當妊娠早期TGF-β1基因對螺旋動脈侵蝕不足，螺旋動脈會表現出管腔狹小，甚至出現動脈硬化和局部壞死，這時就會孕婦就會發生妊娠期高血壓。主要原因是由于患者胎盤的血管重鑄過程受到阻礙[13]，滋養細胞在植入子宮的螺旋動脈時其深度僅能到達蛻膜層，而無法到達子宮的肌肉層。

細胞作為生物體內最基本的構成個體，其對外部的刺激會產生一定的應激反應，而這部分反應則是由一系列的細胞內激酶以及磷酸酶控制或調控的。這類生物酶在經過磷酸化或者去磷酸化反應之后，能夠調控其下游的各個成分的活性，并且刺激下游蛋白發生相互作用或者改變其在細胞內的位置等，妊高癥也不例外。在妊高癥的發病和進展中，有著多重細胞因子的分泌和調控，誘導等作用的發生。Yoo K的研究顯示，TGF-β1信號通路與心肌細胞纖維化之間有著非常密切的關聯性，激活后的TGF-β1能夠通過很多種途徑來實現對細胞死亡的誘導，同時還可以直接通過炎癥因子與一氧化氮參與到細胞損傷之中，所以其可能間接的導致了高血壓情況的發生。Haddad J在其研究中提出，很多婦女在妊娠以后，體內環境發生了很大的變化，加上TGF-β1都能夠對細胞造成極大的損傷，尤其是在上述幾種因素共存的條件之下，所以妊高癥發生的可能性得到進一步的升高。TGF-β1能夠通過兩種途徑來發揮細胞纖維化的通路信號，第一種途徑是其作為炎性細胞因子的上游調控者，用于傳遞促進發炎的信號；第二種途徑則是能夠將已顯示在體外的可磷酸化的神經元纖維纏結的關鍵成分，造成細胞的進一步損傷。而且很多研究中提到TGF-β1也是很多骨細胞的重要調節因子，目前的研究也表明TGF-β1能誘導P38MAPK磷酸化同時Smad2激活呈時間的依賴性，經過信號級聯放大系統活化內省凋亡途徑，可以導致骨細胞的凋亡[14]。還有文獻報道[16]，高血壓大鼠左室內徑增大、游離壁變薄， 左室收縮功能下降，心肌細胞肥大、變性，間質膠原纖維明顯增生Smad2和Smad4蛋白在病程的早期（65 d）明顯增加，這提示在妊娠期高血壓的早期階段，Smads蛋白表達的改變與心肌纖維化和血管纖維化有一定的關系。

4結論

引起個體間TGF-β1存在差異的重要原因，則是人群中TGF-β1基因的核苷酸多態性。TGF-β1基因核苷酸多態性在人體內能產生廣泛的生理功能，其與許多疾病的關聯機制具有一致性，即其生理化學表達量的異常。如其與纖維硬化性疾病、腫瘤性疾病的發生發展和嚴重程度均存在重大關聯。TGF-β1基因核苷酸多態性與妊娠高血壓病的發生關系的機制則是，TGF-B1通過自分泌及旁分泌來發揮其在人體的內生物學作用，它與高血壓的關系主要通過刺激生成內皮素，從而影響血管緊張素（腎素）的分泌來形成血壓水平的升高，當一部分孕婦由于先天因素或某些刺激因子，其TGF-β1基因的核苷酸多態性呈明顯狀態，這可從其血清當中TGF-β1的多態性表達狀態可以獲知，其它往往呈現激進的水平，此時孕婦易患高血壓類病癥，同時也易患糖尿病、腎病。當我們從基因的角度認識妊高癥的一大成因，顯然有助于我們從基因學角度，預防與控制妊娠期高血壓疾病，為其從遺傳基因角度的防控提供理論依據。

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