中藥及其化學成分對P—gp的抑制作用在腫瘤MDR的應用前景

摘要：目的 探討中藥及其化學成分逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的應用前景。方法 根據(jù)P-gp在腫瘤MDR中作用，利用中藥及其化學成分對其的抑制作用相關資料，進行分析論述。結果 P-gp底物的細胞外排作用使底物細胞內(nèi)濃度降低，其底物的廣泛性導致腫瘤細胞對底物的抗腫瘤藥耐藥。部分中藥及其化學成分對P-gp有抑制作用，實驗研究顯示一些中藥化學成分可逆轉(zhuǎn)P-gp的耐藥作用，展現(xiàn)了解決腫瘤治療耐藥的臨床應用前景。結論 重視中藥及其化學成分相關方面的研究，將提高腫瘤患者的生存率而造福社會。

關鍵詞：P-gp；腫瘤；多藥耐藥；中藥；中藥化學成分

中圖分類號：R730.53 文獻標識碼： A

大量臨床數(shù)據(jù)顯示，耐藥是導致腫瘤化療失敗或腫瘤復發(fā)的主要原因之一。而腫瘤化療導致的多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）現(xiàn)象與MDRⅠ基因編碼的P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）有一定相關性。P-gp為能量依賴底物外向轉(zhuǎn)運泵，能將底物轉(zhuǎn)運出細胞降低細胞內(nèi)底物濃度，屬ATP轉(zhuǎn)運酶[1]，目前臨床部分常用的腫瘤化療藥品是其底物，如：紫杉醇、阿霉素等。研究揭示，P-gp的表達和活性與腫瘤耐藥及預后極其相關，因此，從抑制P-gp表達和活性的角度逆轉(zhuǎn)其引起的耐藥，將促進腫瘤化療治療效果的提升。部分中藥及其化學成分對P-gp的抑制作用已被實驗研究證實，為此，特依據(jù)收集的相關資料，分析論述中藥及其化學成分對P-gp的抑制作用在腫瘤化療治療中的應用前景。

1 臨床資料

根據(jù)P-糖蛋白在腫瘤多藥耐藥中機理及作用，利用中藥及其化學成分對其的抑制作用相關資料，進行分析論述。

2 結果

2.1多藥耐藥與P-糖蛋白 腫瘤對一種抗腫瘤藥物耐藥的同時，對其他結構及作用機制不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生交叉耐藥，而呈現(xiàn)多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象，編碼P-糖蛋白的MDRⅠ基因是第一個被發(fā)現(xiàn)的多藥耐藥基因，導致耐藥與P-gp在腫瘤細胞內(nèi)過度表達有關。 P-gp利用ATP水解釋放的能量，將底物從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運出細胞外，導致抗腫瘤藥物在腫瘤細胞內(nèi)的積累減少，而產(chǎn)生耐藥性。P-gp底物非常廣泛，目前臨床常用的部分抗腫瘤藥，如：紫杉醇、阿霉素、柔紅霉素、長春新堿、甲氨蝶呤、伊達比星、絲裂霉素C、米托蒽醌、放射菌素D、托泊替康、伊立替康、長春地辛、依托泊苷、替尼泊苷等藥物均是其底物[2]，由于P-gp對其底物外排作用沒有選擇性，而使P-gp在腫瘤細胞內(nèi)過度表達產(chǎn)生的耐藥呈現(xiàn)多藥耐藥特性。

2.2中藥或其化學成分對P-gp的抑制作用 中藥及其化學成分對P-gp作用的研究，越來越廣泛，也越來越深入。鑒于對P-gp表達或活性的抑制，可降低或逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，特以此為方向，整理部分相關資料，結果如下[3]。

對P-糖蛋白具有抑制作用的中藥及其化學成分：蛇孢假殼素A、α-松油烯 （R）-（+）-香茅醛、（S）-（-）-β-香茅醇、異松油、松香酸、β-蒎烯、葫蘆素Ⅰ、甘草次酸、鷹嘴豆芽素A、柚皮素、水飛薊素、黃芩、黃芩甙元、金絲桃素、澤瀉萜醇B23乙酸鹽、山奈酚、大蒜素、槲皮素 染料木素、小檗胺、大豆素、高三尖杉酯堿、青蒿脂、川芎嗪、蟾蜍靈、粉防己堿、北豆根蘇林堿、根皮素、延胡索乙素、桑色素、水飛薊素、番荔枝內(nèi)酯89-2、漢防己甲素、防已諾林堿 山豆根堿、苦瓜。

2.3中藥或其化學成分經(jīng)P-gp渠道逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究成果 大量研究數(shù)據(jù)顯示，中藥或其化學成分通過抑制P-gp可以反轉(zhuǎn)腫瘤細胞的MDR，展現(xiàn)出較好的應用前景。粉防己堿是一種體內(nèi)和體外均有效的MDR介導的耐藥的逆轉(zhuǎn)劑，它可以通過與P-gp結合而提高細胞內(nèi)長春新堿的聚集[4]；丹參酮ⅡA可逆轉(zhuǎn)小鼠S-180腫瘤獲得性多藥耐藥的作用[5]。黃酮類中藥化學成分對腫瘤MDR的多種轉(zhuǎn)運蛋白具有抑制作用[6]，其中：桑色素、根皮素、鷹嘴豆芽素A、水飛薊素、柚皮素等抑制P-gp介導的細胞外排作用，顯著降低實驗藥物從乳癌細胞內(nèi)外排[7，8]；高三尖杉酯堿、青蒿脂、蟾蜍靈能顯著提高正定霉素在實驗細胞中積聚，青蒿脂、蟾蜍靈不僅具有抗白血病作用，也能調(diào)節(jié)MDR細胞對正定霉素的敏感性[9]。

3 討論

腫瘤化療治療是目前腫瘤治療的最重要手段，由于腫瘤多藥耐藥，降低化療治療效果甚至導致了治療失敗。因此，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，對提高腫瘤患者生存率及生存質(zhì)量，具有重大的臨床意義。我國雖然是中藥使用最大的國家，對中藥現(xiàn)代藥理學方面的研究，卻不是投入最大的國家之一，大量研究表明中藥及其化學成分對P-糖蛋白相關的抑制作用，顯示了其在逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥方面的應用前景。因此，重視中藥及其化學成分逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的研究開發(fā)，將提高腫瘤生存率將而造福于社會。

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編輯/哈濤