DPP—IV抑制劑治療2型糖尿病的臨床應用

摘要：DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4（二肽基肽酶-4）而減少GLP-1在體內的失活，使內源性GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善糖代謝、減少β細胞凋亡和促進β細胞增殖作用。在2型糖尿病患者臨床應用中，具有降低HbA1c、FPG（空腹血糖）、PPG（餐后血糖）水平、體重及減少低血糖和副反應發生的作用。DPP-4抑制劑逐漸成為治療2型糖尿病的重要選擇。本文著重闡述DPP-4抑制劑治療2型糖尿病療效和安全性。

關鍵詞：DPP-4抑制劑；GLP-1；2型糖尿病；臨床應用；HbA1c（糖化血紅蛋白）

近年來，糖尿病（主要是2型糖尿病）的發病率在全球范圍內呈逐年增高趨勢，成為繼心血管病和腫瘤之后，第3位威脅人們健康和生命的非傳染性疾病[1]。國際糖尿病聯合會預計到2030年，將有5.52億人患有2型糖尿病。根據2013年版中國2型糖尿病防治指南，降糖治療多基于胰島素抵抗和胰島素分泌受損。其中DPP-4抑制劑是促進胰島素分泌為主要作用的藥物。本文就幾種常見DPP-4抑制劑治療2型糖尿病的相關臨床應用進行相關闡述。

1 代謝及機制

在ADA和EASD聯合聲明的糖尿病藥物中，DPP-4抑制劑被放在二線和三線治療用藥位置上。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內的失活，使后者以葡萄糖濃度依賴的方式增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。相關試驗證明，DPP-4抑制劑能緩解胰島β細胞數目的減少及其功能的衰退，GLP-1能增加餐后胰島素水平和減緩胃排空速度，也能降低2型糖尿病患者中血糖不適當提升的水平，這些作用減少了有關糖尿病治療上的低血糖事件，長期的這種多肽的作用，可增加飽腹感，并致體重減輕[2]。目前在國內上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿格列汀和利格列汀。

2 臨床應用

Dpp-4抑制劑無論是單用或是與其他傳統口服降糖聯用，都顯示出其良好性價比。以下將以目前國內常用前幾種DPP-4抑制劑進行闡述其治療2型糖尿病療效及其安全性。

2.1單藥和聯合用藥療效

2.1.1單藥與安慰劑相比 觀察單用沙格列汀和安慰劑的臨床療效。在7%

觀察單用沙格列汀組和安慰劑臨床療效。選擇365例HbA1c平均基線為7.9%，且經過飲食運動血糖仍控制不佳的2型糖尿病初發患者，經過24w單藥治療后，沙格列汀組劑量分別為2.5mgQAM（每日上午口服1次）、5mgQAM、5mgQPM（每日下午口服1次）降低HbA1c分別為0.71%、0.66%、0.61%，安慰劑組下降0.26%（P<0.01）相關研究發現，沙格列汀組能降低空腹血糖和餐后血糖水平，且發生低血糖風險小[4]。

2.1.2聯用二甲雙胍 二甲雙胍聯用西格列汀療效觀察。選取HbA1c基線在6.5%～10%之間且口服二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀50mg，1次/d口服，觀察4w后，患者平均血糖水平和空腹血糖較加用安慰劑組均明顯下降（P<0.001），相關試驗給予西格列汀量為100mg，2次/d口服，觀察30w后發現，HbA1c、FPG和餐后2h血糖較聯用安慰劑組均明顯下降（P<0.001），且對藥物有很好的耐受性，不增加體重和低血糖風險[5]。

二甲雙胍聯用沙格列汀療效觀察。選取HbA1c基線在（8.0±0.9）%且口服二甲雙胍但血糖控制不佳2型糖尿病患者，聯用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg組和聯用安慰劑組，行安慰劑對照研究，治療24w后結果顯示沙格列汀組降低HbA1c分別為0.73%、0.83%、0.71%（P<0.0001），沙格列汀與二甲雙胍聯用FPG和PPG均有不同程度下降，且C肽和餐后胰島素水平均有所增加，沒有增加低血糖風險和體重[6]。

2.1.3聯用噻唑烷二酮類（TZDs） TZDs通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。目前觀察TZDs聯用DPP-4抑制劑臨床療效。

選取353例7%≤HbA1c≤10%作為基線，單藥使用吡格列酮血糖控制不佳的患者。觀察24w后發現，吡格列酮聯用西格列汀100mg/d組HbA1c下降優于聯用安慰劑組（0.85%vs.0.15%）（P<0.001），口服血糖下降的幅度大于聯用安慰劑組（0.93mmol/Lvs.0.06mmol/L）（P<0.001）[7]。

選取HbA1c基線水平在7%～10.5%，單用噻唑烷二酮類藥物吡格列酮但血糖控制欠佳的2型糖尿病患者。將其分為吡格列酮聯用沙格列汀2.5mg組，聯用沙格列5mg組和吡格列酮聯用安慰劑組，經過24w治療，前兩組較安慰劑組HbA1c、FPG、PPG均有不同程度下降，達到HbA1c目標值<7%的人數分別為42%（沙格列汀2.5mg，P=0.001）、42%（沙格列汀5mg，P=0.005），前兩組藥物聯用顯著提高β細胞功能，增加餐后胰島素和C肽水平，沒有增加低血糖風險[8]。

2.1.4聯用磺脲類 觀察格列美脲聯用西格列汀的有效性。選取441例7.5%≤HbA1c≤10.5%作為基線，單用磺脲類藥物（格列美脲）血糖控制不佳的患者，觀察24w后，格列美脲聯用西格列汀100mg/d組HbA1c下降大于格列美脲聯用安慰劑組（0.45%vs.0.28%）（P<0.001），但聯用西格列汀組發生低血糖概率（12.2%）大于聯用安慰劑組（1.8%）（P<0.001）[9]。由于格列美脲為胰島素促泌劑，故在聯用西格列汀時需調整磺脲類藥物的劑量，降低低血糖風險。

格列本脲和沙格列汀聯用臨床療效觀察。選取768例HbA1c平均基線水平為8.4%，口服格列本脲（7.5mg或10mg，1次/d）且血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用沙格列汀2.5mg或5mg，1次/d口服。經過24w治療，結果顯示加用沙格列汀2.5mg、5mg后患者的HbA1c基線水平分別下降0.54%、0.64%（P<0.0001），FPG分別下降0.39mmol/L、0.56mmol/L[10]。兩種藥物聯用，隨著HbA1c基線水平下降，FPG水平下降。

2.2安全性 無論是那種臨床用藥，不能單看療效，也需分析臨床用藥的安全性。以其中具有代表性DPP-4抑制劑西格列汀和沙格列汀為例闡述其安全性。

與其他抗高血糖藥物相比，使用西格列汀時低血糖、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉的發生率是極低的。其他一些不良反應有：鼻咽炎，腎衰竭和橫紋肌溶解癥，鼻炎、咳嗽、乏力，過敏反應，肝酶升高，胰腺炎，相關研究反駁使用西格列汀增加胰腺炎風險的報道，但是，報道了西格列汀增加了與磺脲類藥物聯用時的低血糖的可能，增加了與雙胍類藥物聯用時的腹瀉的可能，也增加了使用西格列汀時有便秘的可能[11]。

沙格列汀（安立澤）是第一個接受并通過FDA心血管審查的DPP-4抑制劑藥物。Frederich等人對臨床Ⅱb和Ⅲ期數據分析指出安立澤組急性心血管事件發生率1.1%（38/3356），對照組為1.8%（23/1251），主要不良心血管事件0.7%vs.1.4%，心血管死亡0.2%vs.0.8%[12]。使用沙格列汀大多數普遍的副作用有頭痛、背痛、腹瀉、上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系感染和低血糖等。

根據DPP-4抑制劑的代謝及在體內消除途徑，在肝腎功能不全患者中使用DPP-4抑制劑時需調整劑量。

3 結語與展望

DPP-4抑制劑是一類重要的降糖藥物，能在口服二甲雙胍或兩種口服降糖藥治療失敗的患者身上安全使用，又具有特定的藥效動力學和藥代動力學。所以DPP-4抑制劑不論是單用藥還是聯合其他傳統降糖藥，都能有效降低2型糖尿病患者HbA1c、FPG、PPG水平，有保護β細胞作用，增加血胰島素、C肽水平，并且不增加體重和低血糖、心血管風險，1次/d給藥，且證實了副作用小，給藥耐受性好。不同的患者，應給予個體化方案進行降糖治療。DPP-4抑制劑有眾多優勢，決定了其成為2型糖尿病患者用藥的重要選擇。

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編輯/哈濤