纖維化相關(guān)因子與多囊卵巢綜合征病變發(fā)生的研究進(jìn)展

摘要：多囊卵巢綜合征（PCOS）的病理生理學(xué)改變復(fù)雜，其中卵巢包膜增厚、間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致PCOS患者卵泡發(fā)育障礙或排卵受阻的原因之一。卵巢包膜增厚、間質(zhì)纖維化的發(fā)生是多因素的，目前研究認(rèn)為其涉及多種因子，其中結(jié)締組織生長因子（CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子（MMPs-TIMPs）在卵巢纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中，破壞細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解的協(xié)調(diào)，最終導(dǎo)致卵巢間質(zhì)成分的增加。本文就這些卵巢纖維化相關(guān)因子的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；纖維化；細(xì)胞外基質(zhì)

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome， PCOS）是生殖功能障礙與代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂性疾病，臨床上以雄激素過高、持續(xù)無排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎０橛幸葝u素抵抗和肥胖。PCOS所引起的女性不育是現(xiàn)代社會所面臨的嚴(yán)重問題，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，其中涉及到基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制因子（matrix metalloproteinases and its tissue inhibitors， MMPs-TIMPs）平衡關(guān)系的破壞和細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix， ECM）成分的異常降解，PCOS患者卵巢膠原蛋白表達(dá)異常，可能與間質(zhì)纖維化、基底膜增厚有關(guān)[1]。近年來，卵巢局部產(chǎn)生的纖維化相關(guān)因子對PCOS細(xì)胞外基質(zhì)的改變成為研究熱點(diǎn)，這些纖維化相關(guān)因子在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中，導(dǎo)致卵巢間質(zhì)成分的增加，本文就其對PCOS病變發(fā)生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor， CTGF）

CTGF是富含半膚氨酸的細(xì)胞因子，屬于CCN家族的成員之一。CTGF可促進(jìn)細(xì)胞增殖、細(xì)胞黏附分子表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞合成膠原和分泌細(xì)胞外基質(zhì)，CTGF在多種組織重建相關(guān)性疾病，如潰瘍愈合、損傷修復(fù)、纖維化和腫瘤發(fā)生等過程中具有重要意義[2～5]。

多種促使CTGF 高表達(dá)的正反饋循環(huán)可以導(dǎo)致纖維化的形成，通過抑制CTGF可阻礙這些正反饋循環(huán)，使組織恢復(fù)適當(dāng)?shù)膿p傷修復(fù)能力以及恢復(fù)正常的結(jié)構(gòu)和功能[7]，因此抑制CTGF的表達(dá)及其作用，可能逆轉(zhuǎn)纖維化的發(fā)生和發(fā)展。CTGF逐漸成為組織纖維化的研究新指標(biāo)，有研究顯示[8]，PCOS患者外周血清及腹腔液中CTGF的含量高于非PCOS患者。脫氫表雄酮法建立的PCOS動物模型研究表明[9]，卵巢組織及血清CTGF蛋白表達(dá)量顯著高于對照組，Zhang等的研究也發(fā)現(xiàn)[10]，PCOS大鼠卵巢及子宮組織中CTGF的mRNA和蛋白表達(dá)水均高于對照組，表明CTGF參與了PCOS大鼠卵巢纖維化的發(fā)生、發(fā)展過程。

2 轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1， TGF-β1）

TGF-β1是一種具有多向調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子，對細(xì)胞的生長、分化和免疫功能有重要的調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞的生長；促進(jìn)ECM如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解，對細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，有利于胚胎發(fā)育和細(xì)胞修復(fù)。

目前認(rèn)為TGF-β1與ECM成分合成關(guān)系密切，是促進(jìn)器官纖維化的細(xì)胞因子。研究顯示[11]，TGF-β1可以抑制MMPs表達(dá)和活化，上調(diào)TIMPs、促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物（ PAI） 等蛋白酶抑制因子的表達(dá)，并且可以通過自分泌和旁分泌途徑促進(jìn) ECM成分如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原和纖維連接蛋白的合成，從而阻礙ECM 降解，維持正常的卵巢功能。Tal等[13]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGF-β1水平增加，而降低其受體sENG水平，可促使PCOS的發(fā)生并增加卵巢過度刺激的風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道在CTGF基因啟動子序列中存在TGF-β1的順式作用元件，CTGF作為TGF-β/Smad2信號通路的下游細(xì)胞因子，在纖維化發(fā)生時促進(jìn)TGF-β1表達(dá)，上調(diào)其下游反應(yīng)元件CTGF表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成，加速纖維化發(fā)展[6]。研究表明[12]TGF-β1抗體具有一定保護(hù)作用，它通過抑制TGF-β1信號通路達(dá)到減輕損傷反應(yīng)及纖維化程度，因此，阻斷TGF-β1信號傳導(dǎo)可能成為一種有效的防治纖維化的方法。

3 過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ， PPARγ）

PPARγ是一種配體激活的核受體轉(zhuǎn)錄因子，是核激素受體超家族成員之一。其通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)，在糖脂類、能量代謝，免疫系統(tǒng)，細(xì)胞分化、凋亡，炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。

研究證明，PPARγ激動劑可阻斷TGF-β1信號傳導(dǎo)通路，進(jìn)而抑制纖維化的進(jìn)程。羅格列酮（rosiglitazone， RGZ）是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，是PPARγ選擇性激活劑，具有免疫調(diào)節(jié)、控制血糖水平、抗炎、抗纖維化作用[14]。Hu等[15]發(fā)現(xiàn)卵巢顆粒細(xì)胞PPARγ表達(dá)的增加與RGZ濃度呈正相關(guān)，表明卵巢顆粒細(xì)胞PPARγ mRNA的表達(dá)受PPARγ的正向調(diào)節(jié)。洪嶺等研究發(fā)現(xiàn)[18]，在體外培養(yǎng)的卵泡內(nèi)膜細(xì)胞中加入炎癥因子即腫瘤壞死因子α（TNF-α）后，細(xì)胞增殖能力加強(qiáng)，說明TNF-α具有促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞增殖作用，這個功能可能與PCOS患者發(fā)生卵巢白膜增厚、卵泡膜細(xì)胞增生病變有關(guān)；Chen等[16]研究表明，RGZ刺激人體外培養(yǎng)的卵巢顆粒細(xì)胞StAR表達(dá)，明顯降低人卵巢顆粒細(xì)胞TNF-α的產(chǎn)生；在伴有胰島素抵抗的PCOS大鼠脂肪組織中TNF-α mRNA表達(dá)顯著增加，同時Western blot結(jié)果也顯示TNF-α蛋白含量顯著增多[17]，說明PPARγ可能通過抑制前炎癥因子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞的功能，進(jìn)而影響PCOS的發(fā)生和發(fā)展。

4 基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制因子

MMPs是一組依賴于Zn2+、Ca2+或 Mg2+等金屬離子的水解ECM的蛋白酶，因此稱之為金屬蛋白酶。TIMPs是MMPs的特異性抑制物，常為同一細(xì)胞合成，在ECM代謝調(diào)節(jié)中是MMPs對應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)產(chǎn)物。MMPs可以降解ECM成分，改變ECM微環(huán)境，對生物活性分子進(jìn)行調(diào)節(jié)。TIMPs主要對MMPs的激活形成障礙，抑制MMPs的活性。卵巢的生殖周期中，卵泡的發(fā)育、成熟、排卵以及黃體的形成、退化都涉及到ECM周期性的重建，而ECM的合成與降解過程的協(xié)調(diào)依賴于MMPs-TIMPs二者之間的平衡。

Lewandowski等[19]的研究結(jié)果顯示，PCOS婦女卵泡和循環(huán)血液中MMP-2、MMP-9的含量和活性均明顯高于正常組婦女；PCOS婦女MMP-9 /TIMP-1和MMP-2 / TIMP-2比例更高，推測升高的MMP-2、MMP-9水平與PCOS病理生理改變，如卵泡閉鎖、卵巢間質(zhì)成分的增加等有潛在關(guān)系。Gomes等[20]報(bào)道，PCOS患者血漿中檢測MMP-2、MMP-8、MMP-9、TIMP-1與對照組相似，而TIMP-2蛋白表達(dá)大大降低，且MMP-9/TIMP-1和MMP-2/TIMP-2的比值明顯增高；另外發(fā)現(xiàn)，睪酮水平與MMP-9/TIMP-1呈正相關(guān)，而與TIMP-2水平呈負(fù)相關(guān)，睪酮是TIMP-2、MMP-9/TIMP-1水平的獨(dú)立預(yù)測因子，說明可能是PCOS患者的雄激素分泌增多，打破了生理?xiàng)l件下MMPs/TIMPs的平衡關(guān)系。

綜上所述，對MMPs-TIMPs系統(tǒng)參與PCOS發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS的發(fā)生、發(fā)展與MMPs/TIMPs比值升高導(dǎo)致的ECM的降解異常有關(guān)。

5 展望

PCOS卵巢局部產(chǎn)生的這些纖維化相關(guān)因子作用影響著卵巢包膜、間質(zhì)成分的動態(tài)改變。目前大部分研究發(fā)現(xiàn)這些纖維化相關(guān)因子還停留在與PCOS的發(fā)生具有相關(guān)性，具體是怎樣引起PCOS病變發(fā)生的還有待明確；并且，對其與卵巢纖維化的研究還停留在動物模型、臨床體液標(biāo)本和體外細(xì)胞水平，進(jìn)一步研究體內(nèi)條件下這些纖維化相關(guān)因子在生理病理?xiàng)l件下的表達(dá)方式、生物學(xué)功能和調(diào)控機(jī)制，對于更好地闡明它們在PCOS卵巢纖維化發(fā)生過程中的作用有著更重要的意義，為PCOS的臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

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編輯/王海靜