惡性黑色素瘤聯合治療研究進展

摘要：惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種高度惡性腫瘤，好發于皮膚。因該腫瘤易轉移及復發，臨床上目前沒有較好治療方案能有效控制該病，近年來隨著免疫、生物、靶向治療的興起，使得該病患者的病情、生存期得到了較明顯的改善，然而，其整體治療狀況仍不理想。多方式聯合治療方案，目前已在MM的臨床治療中開展，雖然其副作用有增大，但治療效果也有一定的提升。

關鍵詞：惡性黑色素瘤；聯合治療；副作用；療效

MM是臨床上較常見的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是發病率增長最快的惡性腫瘤之一，年增長率為3%～5%；該病在我國發病率較低，但近年來增長較快，每年新發病例達2萬例，已經成為嚴重危害我國人民健康的疾病之一[1]。MM來源于能夠產生黑色素的神經鞘細胞，而神經鞘細胞來源于外胚層，因此惡性黑色素瘤發生于皮膚的遠較其他組織、器官多[2]。亞洲人種和有色人種中，原發于皮膚的MM約占50%～70%，最常見的原發部位為肢端惡性黑色素瘤（即足趾、足底、手指末端及甲下等肢端部位），我國肢端惡性黑色素瘤占所有所有惡性黑色素瘤的41.8%；白種人中，原發于皮膚的MM約占90%，原發于粘膜和肢端的MM僅占1%～5%[1]。

1 外科手術治療與其他治療方法聯合

目前，手術切除仍然是MM的原發病灶及轉移灶治療的主要手段。國內外對于MM的手術治療有大量研究，對于手術切除原發病灶周圍正常皮膚范圍的界定還未得到一個統一的標準。20世紀初，有學者建議應切除病灶周圍1英寸正常皮膚和病灶下2英寸正常皮下組織以預防病灶的復發，20世紀后半葉，由于在推薦的切除病灶外發現有衛星病灶出現，而建議切除病灶周圍4～5cm范圍正常皮膚及組織[3]。1991年，世界衛生組織黑色素瘤研究組通過臨床實驗觀察，指出病灶厚度≤1mm，不論手術切緣是多少，均無復發，厚度1～2mm，切緣為1cm與3cm的患者有局部復發率的差別，而無生存期的差異。2003年，法國黑色素瘤協作組臨床試驗研究顯示，病灶厚度≤2mm，手術切緣為2cm與5cm的患者，生存率與局部復發率無明顯差異。2004年，英國黑色素瘤協作組通過臨床研究顯示，厚度≥2mm，切緣為1cm與3cm患者，局部復發率有差別，而總生存率基本一致。對于有局部淋巴結轉移的患者，治療上多采用局部淋巴結清掃。在一項回顧性統計分析研究中發現，對于腹股溝淋巴結觸診陽性的患者，擴大淋巴結清除范圍相對于單純淺部清掃的患者，其生存率及局部控制率無明顯差異[3]。而局部淋巴結清掃導致肢體不同程度的殘疾，使得淋巴結清除術的范圍難以選擇。對于有區域淋巴結轉移和（或）遠處廣泛轉移的患者，外科醫生多采取選擇性淋巴結清掃（elective lymph node dissection，ELND），然而世界衛生組織黑色素瘤研究組的研究顯示，一組患者選擇廣泛淋巴結切除術及術后觀察，如有復發即行ELND， 另一組則為廣泛淋巴結切除術加ELND術，兩組結果比較顯示患者生存率并無差異[4]。對于存在隱匿淋巴結轉移的患者，前哨淋巴結活檢術的運用，可以避免不必要的淋巴結清掃[3]。對于遠處組織或器官轉移的惡性黑色素瘤患者，目前的手術、化療治療等單一的治療方案對患者生存期改善十分有限，中位生存期不超過9個月，3年生存率低于15%[5]。

1.1 手術與化療、免疫治療聯合 我國學者張晉煜[6]等對足底惡性黑色素瘤進行手術聯合化療、免疫等綜合治療研究，化療方案為CVD或紫杉醇+順鉑，免疫治療為細胞因子誘導殺傷細胞（CIK）過繼治療，全部病例根據病灶Breslow厚度分組分為：T<1.5mm，1.5mm≤T<2.5mm，2.5mm≤T≤4.0mm，T>4.0mm分為四期，5年生存率分別為：77.0%，58.5%，26.4%，0。該研究中有部分患者出現用藥后不良反應，但在對癥處理后都得到較好的控制。

1.2 手術與放療治療聯合 Samlowski等人對44例MM腦轉移患者進行手術聯合放療研究，患者中位生存期延長至11.1月，1年和2年生存率分別為47.7%、17.7%，而不經治療的患者中位生存期為1～2月[3]。

2化療與其他治療方法聯合

生物治療：1991年，Marchand等人成功分離了特異性細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）識別的人類黑色素瘤抗原，隨著T細胞活化的雙信號模式闡明，樹突狀細胞（DC）免疫生物學的進展和人HLA基因測序的完成，使得MM的生物治療得到了進一步的發展。目前臨床上MM的生物治療主要包括：基因方面，白細胞介素-12（IL-12）基因，粒細胞巨噬細胞刺激因子（GM-CSF）基因；細胞因子：INF-α，INF-γ，GM-CSF，IL-2，IL-4，IL-12及IL-18，其中IL-2是最早被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療Ⅳ期MM的細胞因子；樹突狀細胞（Dendritic cells，DC）疫苗。Michael B.Atkins等人[7]統計分析，在細胞因子治療中，大劑量IL-2治療組， 患者的總體治療效應情況較好，中位生存時間為11.4月，隨訪5年以上，有28（占比10%）位患者存活，其中包括12例患者的MM沒有惡化發展；而大劑量IL-2治療帶來低血壓、心率失常、肺水腫、發熱、毛細血管滲透壓增高及一些罕見疾病的副作用，使得該治療局限于臟器功能很好的患者。1995年，FDA批準INF-α用于高危復發的MM的輔助治療，而大劑量干擾素治療主要副作用為流感樣癥狀、全身中毒反應、骨髓抑制、肝細胞毒性和神經毒性[8]。化療：MM對化療不敏感。氮烯咪胺（達卡巴嗪，DTIC），被FDA批準用于惡性黑色瘤治療有近40年，其至今依然作為晚期MM化療的\"金標準\"。三期臨床研究證實，DTIC客觀有效率（objective response rate ，ORR）只有7%-13%，總生存期（overall survival，OS）5-6個月[9]。為了改善化療療效，臨床已開展聯合化療方案，主要為CDBT（順鉑+達卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬）及CVD（順鉑+長春新堿+達卡巴嗪）。而有研究顯示，以DTIC為主的多藥聯合方案與DTIC單藥相比，生存期未見明顯增長，且增加了毒副作用[8]。

2.1化療與生物治療聯合 生物治療與化療聯合即\"生物化學治療\"，這一概念早在20世紀90年代提出，是根據腫瘤病理類型、臨床分期、發展趨勢和腫瘤的分子生物學行為，結合患者的全身情況，有計劃的聯合應用化療藥物和生物制劑進行治療，以增加療效及降低毒副作用的個體化治療方案。有研究顯示序貫聯合應用CVD+干擾素+IL-2的生物化療方案，MM患者中位生存期6個月左右，完全緩解率為21%[10]。文獻報道顯示，誘導生物化療后獲益的MM患者后續給予低劑量IL-2或GM-CSF聯合IL-2組與無后續治療組療對比，維持治療組中患者PFS（無進展生存期）和OS分別是8.1個月和18.5個月，無維持治療組分別是5.9個月和9.3個月，兩組差異有統計學意義，且維持組耐受性良好，累積毒副反應不明顯[11]。三期臨床研究顯示，CVD+IFN-α+IL-2生物化療組與CVD方案化療組對比中，生物化療組可以明顯延長患者PFS，但兩組的OS和1年生存率無統計學差異，而且生物化療組重度毒副反應發生率較高，目前沒有研究能充分證明生物化療治療能作為MM的常規治療[9]，但生物化學治療在MM臨床上的治療效果是肯定的。

2.2化療與靶向治療聯合 靶向治療，通過靶向作用腫瘤細胞的基因而改變其信號傳導異常，而達到抑制或消除腫瘤細胞，主要有索拉非尼（sorafenib）、威羅菲尼（Vemurafenib）、抗CTLA-4單克隆抗體、Oblimerson、貝伐單抗。Sorafenib主要從兩個方面發揮抗腫瘤作用，其一它可以通過抑制RAF/MEK/ERK 信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另外它又可通過抑制VEGFR 和PDGFR 而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。Vemurafenib于2011年，被FDA批準治療晚期MM的藥物，是最早被批準的基因靶向治療藥物。三期臨床試驗顯示，其單藥組與DTIC組比較，患者的OS及ORR均明顯高于后者；Vemurafenib治療早期易發生耐藥，同時其大劑量的使用引發的關節痛、脫發、致癌性等副作用[8]，使得其單藥使用受限。McDermott DF[11]等人二期臨床試驗比較索拉非尼+DTIC組與DTIC單藥組對進展期惡性黑色素瘤療效，結果顯示聯合組ORR及PFS明顯提高，聯合組PFS為21.1w，單藥組為11.7w。IPi是一種抗CTLA-4單克隆抗體，其能特異性阻止B7與CTLA-4結合，而引起抗腫瘤反應，臨床三期研究對比IPi與DTIC聯合組與DTIC單藥組對于MM患者治療分析顯示，聯合治療組OS及3年生存率均明顯高于單藥組[12]。Oblimerson是bcl-2反義寡核苷酸，促進細胞凋亡。臨床研究比較Oblimerson聯合DTIC與單藥DTIC組在MM治療中療效分析，結果顯示聯合組的有效率、PFS為13.5%，2.6個月，而單藥組為7.5%、1.6個月[9]。貝伐單抗是一種抗血管內皮生長因子單克隆抗體，可拮抗血管內皮生長因子的促進MM生長及轉移作用。2010年美國臨床腫瘤學會的關于DTIC聯合貝伐單抗的二期臨床試驗顯示，42.4%的患者臨床獲益（病變穩定+病灶部分緩解≥24w），且PFS較長，毒副反應可控制[9]。

3 物理治療與其他治療方法聯合

3.1冷凍與外科手術治療聯合 液氮（-196℃）冷凍治療在臨床上使用較廣泛，利用其冷凍效應來殺死細胞，MM在約-7-4℃時不能抵御冷凍損傷而遭到破壞，而正常皮膚細胞、黏膜角化細胞及成纖維能耐受-35-20℃而不被冷凍損傷，冷凍破壞癌瘤組織還能激發宿主對腫瘤的免疫反應，同時冷凍使局部血流減慢而導致微循環栓塞、導致細胞缺氧甚至死亡，進而導致局部血流的淤滯，在一定程度上阻止惡性黑色素瘤的轉移[13]，因而冷凍治療在MM治療中能得到應用。段玉芹[14]等人對56例口腔黏膜惡性黑色素細胞瘤患者治療結果分析，冷凍治療加手術聯合治療方案，在3年及5年生存率上，比單純手術組及單純冷凍組都高。蘇彤等人[15]對口腔黏膜惡性黑色素瘤臨床療效觀察分析，其中3例患者進行冷凍加手術治療，平均生存期56個月。

3.2冷凍與生物治療聯合 蔣盼[16]等人對5例無手術切除指征的晚期口腔惡性黑色素瘤患者臨床治療觀察顯示，5例患者均采用冷凍聯合改良細胞因子誘導殺傷細胞（iCIK）治療，其平均生存期大于31.8月，且累積副作用不明顯。

3.3放療與外科手術治療聯合 MM對單純放療不敏感，曾被認為是一種抗輻射的腫瘤。統計研究顯示，術后輔助放療比單純手術治療，在局部病灶控制率上要高于后者；對于淋巴轉移大于4個，伴有淋巴結外轉移的復發率較高的患者，進行術后放療對疾病的控制仍然是有益，對于病灶Breslow > 4.0 mm伴有潰瘍或者衛星病灶的，使用輔助放療，對疾病控制是有效的[17]。

4結論

MM患者目前整體治療效果依然不理想，患者生存期的延長總體上不明顯。相信在不久的將來，隨著科研工作者對于各種MM治療方法的機制的深入研究，找到不同療法間的互補的抗腫瘤機制，結合患者的具體病情，研制出既增強抗腫瘤能力又能降低副作用的多方法聯合治療的個性化治療方案，讓MM整體治療效果得到進一步提升。

參考文獻：

[1]CSCO黑色素瘤專家委員會.中國黑色素瘤診治指南（2011版）[J].臨床腫瘤學雜志， 2012，17（2）：159-71.

[2]李海，鄭曉娟.惡性黑色素瘤21 例臨床病理分析[J].現代中西醫結合雜志，2012，21（3）：272-273.

[3]李濤，謝尚鬧.皮膚惡性黑色素瘤的外科治療進展[J].中國腫瘤，2008，17（2）：129-132

[4]汪文君，劉向輝.惡性黑色素瘤的生物治療研究進展[J].口腔醫學，2014，34（3）：225-227.

[5]Cascinelli N， Morabito A， Santinami M， et al. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk： a randomized trial [J]. Lancet ，1998， 351（9105）：793- 796.

[6]張晉煜，許建波，許三雄等.足底部惡性黑色素瘤臨床特征與治療[J].腫瘤防治研究，2012，39（7）：829-832.

[7]Atkins MB，Lotze M，Wiemik P， et al .High dose IL-2 therapy alone results in longterm durable complete resporses in patient with metastatic melanoma[J].Proc AM Soc Clin Oncol， 1997， 16： 494.

[8]張艷麗，祝順琴，劉亞玲等. 惡性黑色素細胞瘤內科治療研究進展[J].腫瘤防治研究，2014，41（1），1000-8578.

[9]金谷，李濤.惡性黑色素細胞瘤治療進展[J].腫瘤學雜志，2010，16（12）：976-980.

[10]Atkins MB. Cytokine-based therapy and biochemotherapy for advanced melanoma [J]. Clin Cancer Res，2006，12（7Pt 2）：2353s-2358s.

[11]McDermott DF， Sosman JA， Gonzalez R， et al. Doubleblind randomized phaseⅡstudy of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma： a report from the 11715 Study Group[J]. J Clin Oncol， 2008， 26（13）：2178-2185.

[12]Robert C， Thomas L， Bondarenko I， et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J]. N Engl J Med ， 2011，364（26）：2517-26.

[13]McLeod M，Choudhary S，Giannakakis G，et al.Surgical treatments for lentigo maligna： a review[J].Dermatol Surg，2011，37： 1210-1228.

[14]段玉芹， 高子彬. 冷凍術在診治口腔惡性黑色素瘤中的應用[J] . 中華物理醫學與康復雜志， 2004， 26： 495-496.

[15]蘇彤，劉冰， 張文峰等.口腔粘膜惡性黑色素瘤21例臨床分析[J].武漢大學學報（醫學版），2006，27（3）：330-331.

[16]蔣盼，曠世佳，劉興光等.冷凍聯合iCIK細胞治療口腔惡性黑色素瘤的T細胞免疫效應分析[J/CD].中華臨床醫師雜志：電子版，2013，7（11）：4944-4949.

[17]Khan N，Khan MK，Almasan A，et al. The evolving role of radiation therapy in the management of malignant melanoma melanoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80 （3）： 645-654.編輯/王海靜