雌激素受體與胃癌的研究進展

摘要：胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，其發病率占惡性腫瘤的第4位，死亡率第2位。現有流行病學資料顯示，男性胃癌的人數明顯多于女性，但與女性絕經期后發病率基本相同，提示雌激素可能在胃癌的發生中起重要作用。雌激素通過雌激素受體發揮作用效應，本文主要以胃癌中ER表達的研究進展作一簡要綜述，以期為胃癌在今后的診斷、治療及預后方面提供理論依據。

關鍵詞：ERα；ERβ；胃癌

雌激素受體（ estrogen receptor，ER ）是甾體激素受體超家族成員，為一種由配體激活調節17β雌二醇作用的核轉錄因子，它有ERα、ERβ兩個亞型。ER作為腫瘤生物學標記物，除了參與細胞增殖、分化和凋亡外，也在惡性腫瘤（如乳腺癌、胃癌、結腸癌、子宮內膜癌等）的發生中發揮一定的作用[1]，目前許多研究表明胃癌組織中有ER表達。近幾年，國內外開展了許多有關ER和胃癌發生、發展、轉移及預后的研究。

1 ERα與胃癌

1983年Tokunaga用葡聚糖包裹活性炭液吸附法（DCC法）首次在胃癌標本中檢測出ERα的表達。Yokozaki等[2]使用免疫組化染色法檢測108胃癌組織，發現癌組織中ERα陽性率27.8%，其陽性分布在兩性間間沒有差異，但在低分化胃腺癌組織中明顯高于高分化腺癌（P<0.01），并且ERα陽性表達患者比陰性患者的預后要差。Harrison等[3]使用免疫組化染色法檢測188例胃癌患者組織標本，發現ERα陽性者92例（49%），雖然在年齡，性別，分化，分型等臨床病理資料方面沒有顯著意義，但卻同樣發現ER陽性表達是個不良的獨立預后指標（P=0.003）。Kojima等[4]在130例原發性晚期胃癌中使用免疫組化染色方法發現了30例ERα陽性（23.1%）。男女兩性ER陽性率在BorrmannⅣ型顯著提高，并觀察其中90例患者的累計5年生存率，ERα陰性的患者預后明顯好于陽性的患者（P<0.001）。Matsui等[5]用免疫組化法染色107例胃癌標本，ERα陽性31例（29%），臨床病理分析ERα陽性率在低分化胃癌患者中多見，而陽性表達患者預后顯著差于陰性患者（P<0.01）。Theodoropoulos等[6]采用免疫組化法在62例胃癌組織中發現16例ERα陽性并且其表達，臨床病理資料分析陽性者大多數為低分化胃癌。另有研究發現雌激素能夠促進胃癌細胞SGC-7901的生長及增殖，雌激素受體拮抗劑三苯氧胺則可部分抑制這一過程。Koullias[7]使用免疫組化法研究53例晚期胃癌患者中ER及表皮生長因子受體的表達情況，30例標本ER陽性（56%），其中ER陽性的腸型胃癌數目是彌漫型胃癌的兩倍。但ER和生長因子受體共陽性約17例（32%），它們和低分化及大體積腫瘤顯著相關的現象，提示ER和生長因子受體共陽性表達可能會促進腫瘤的生長及去分化。Korenaga等[8]采用流式細胞術分析胃腸道腫瘤患者（23例）中ER及PR表達情況（胃癌中ER陽性13例），研究認為ER陰性的腫瘤細胞具有更高的增殖活性。Karat等[9]同樣采用流式細胞術檢測55例胃癌組織樣本，雖然ER陽性率高達72%，但分析其與臨床病理資料（性別、腫瘤分期及分級）的關系時未能找到顯著意義。體外試驗證明生理劑量雌激素即可促進胃癌細胞的生長，并且ER拮抗劑也能抑制腫瘤的生長，說明這部分胃癌為ER依賴性[10]。

2 ERβ與胃癌

胃癌中ERβ被Matsuyama等[11]使用免疫組化染色及Western boltting 法首次被證實，但發現胃癌中ERα表達缺失。Zhao等[12]評估了30例胃癌患者中ER及ER mRNA的表達情況與臨床病理分型間的關系，發現ER陽性表達率在BorrmannⅣ型胃癌中明顯高于其他病理類型，彌漫型胃癌中ER陽性表達率明顯高于其他病理組織學類型，有轉移的胃癌中ER陽性表達率明顯高于未有轉移的胃癌，ER mRNA陽性與淋巴結轉移及臨床病理分型有關。Wang等[13]研究39例胃癌患者中ERα及ERβ轉錄水平和翻譯水平表達的改變情況，采用PT-PCR檢測了mRNA的表達，免疫組化染色法檢測了ERα及ERβ在胃癌組織中的蛋白表達。提示ERα及ERβ它們在蛋白水平的表達都有下降，尤其ERα有顯著差別（P<0.02）。Xu等[14]采用免疫組化染色法在211例胃癌標本中測得ERα細胞胞漿染色陽性48例（22.7%），ERβ細胞核染色陽性104例（49.3%）。臨床病理資料分析ERα和ERβ與性別、年齡、腫瘤部位、組織學類型、腫瘤大小、漿膜侵襲及淋巴結轉移均沒有聯系。但發現它們是患者的獨立預后指標，ERα陽性表達患者預后差，ERβ陽性表達患者預后好。錢春野等[15]通過免疫組織化學SP法檢測ERβ蛋白，限制性酶切法檢測ERβ基因CA重復序列多態性和G1082A多態性，證明在胃癌中，分化程度低、浸潤深、有淋巴結轉移和5年中死亡者ERβ陽性率分別低于分化程度高、浸潤淺、無淋巴結轉移和5年生存者，且臨床分期處于Ⅰ、Ⅱ期者ERβ陽性率顯著高于Ⅲ期者，說明隨著ERβ基因表達陽性率增加，患者發生遠處轉移危險度降低，患者5年存活率增加。體外試驗證實ERβ的表達可抑制腫瘤細胞的增殖并加速其凋亡，其作用機制可能與調控 survivin 及 Bax 基因有關。

3 問題與展望

從近10年的文獻來看，胃癌與ER的報告較多但它們的研究結果并不一致并存在矛盾之處，所以說有關性激素受體的基礎研究還不夠完善。但ER作為腫瘤生物學標記物，與胃癌的發生、發展、轉移、預后及臨床病理分期有一定的關聯是經過研究證實的。ER與胃癌關系的更深入研究將為胃癌的發病機制提供新的途徑，為胃癌的臨床診斷和治療提供新的、準確的靶點。

參考文獻：

[1]Pedram A， Razandi M， Levin ER. Nature of functional estrogen receptors at the plasma membrane[J].Mol Endocrinol，2006，20： 1996-2009.

[2]Yokozaki H， Takekura N， Takanashi A， et al. Estrogen receptors in gastric adenocarcinoma： A retrospective immunohistochemical analysis [J].Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol， 1998，413（4）：297-302.

[3]Harrison JD.The effect of tamoxifen and estrogen receptor status on survival in gastric carcinoma[ J]. Cancer ，1989 ， 64（5）：1007-1010 .

[4]Kojima O.Localization of estrogen receptors in gastric cancer using immunohistochemical staining of monoclonal antibody [J]. Cancer ， 1991 ，67（9）： 2401-2406 .

[5]Matsui M.Characterization of estrogen receptor in human gastric cancer [J].Cancer，1991，68：305-308.

[6]Theodoropoulos GE.Significance of estrogen receptors and cathepsin d tissue detection in gastric adenocarcinoma [J]. Journal of surgical oncology， 1995，58（3）：176-183.

[7]Koullias GJ.Brief tam oxifen pretreatment enhances the chemo sensitivity of gastric carcinoma cells to 5-fluorouracil in vitro [J] . Anticancer Res， 2003， 23（ 2B）： 1575-1580.

[8]Korenaga D.Sex hormone-receptor-positive tumors have a higher proliferative activity than sex hormone-receptor-positive tumors in human adenocarcinomas of the gastrointestinal tract [J]. Surgery today， 1998，28（10）：1007-1014.

[9]Karat D.Expression of oestrogen and progesterone receptors in gastric cancer： a flow cytometric study [J]. Br J Cancer， 1999， 80（8）：1271-1274.

[10]Nicolso GL. Cancer metastasis：tumor cell and host organ properties important in metastasis to specific secondary sites[J]. Biochim Biophys Acta，1988，948：175-224.

[11]Matsuyama S.Estrogen receptor beta is expressed in human stomach adenocarcinoma [J] . J Cancer Res Clin Oncol，2002， 128（ 6） ： 319-324.

[12]Zhao XH.Expression of estrogen receptor and estrogen receptor messenger RNA in gastric carcinoma tissues [J] .World journal gastroenterology，2003， 9（ 4） ： 665-669.

[13]Wang M.Altered expression of estrogen receptor alpha and beta in advanced gastric adenocarcinoma： Correlation with prothymosin alpha and clinicopathological parameters[J] . Eur J Surg Oncol，2007， 33（ 2） ： 195-201.

[14]Xu CY.Prognostic role of estrogen receptor alpha and estrogen beta in gastric cancer [J]. Ann Surg Oncol， 2010，17（9）：2503-2509.

[15]錢春野，楊留才，周娟，等.ERβ 基因表達及多態性與胃癌發生發展的相關性研究[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2012，32（7）：1004-1009.編輯/哈濤