感染相關的多器官功能障礙發病機制的研究進展

摘要：會陰部（肛周）壞死性筋膜炎，又名Fournier 綜合征，是肛腸外科急重癥之一，病情兇險，發展迅速，病死率較高，其主要死因是嚴重感染導致的多器官功能障礙（衰竭），本文就多器官功能障礙的發病機制，結合近年來國內外的相關研究，做一回顧性總結與分析。主要包括幾個方面：與全身炎性反應綜合征的關系， 多種細胞因子與炎性介質的作用，各種發病假說，如：腸道動力學說，缺血再灌注和自由基學說，細胞凋亡，基因多態性學說，以及最近提出的PICS（Persistent inflammation，Immunosuppression，and Catabolism Syndrome持續性炎癥-抗炎反應代謝綜合征），免疫機制的負向調控等等。

關鍵詞：壞死性筋膜炎 Fournier 綜合征多器官功能障礙全身炎性反應綜合征細胞因子

壞死性筋膜炎是一種罕見的潛在威脅生命的進行性感染性疾病，表現為感染沿深淺筋膜播散，在累及的血管內形成血栓，引起相應皮膚、皮下組織及筋膜組織壞死，多伴有毒血癥。本病發展迅速，很快出現全身中毒癥狀，導致感染性休克和嚴重多器官衰竭，病死率較高。發生在會陰部的壞死性筋膜炎，又稱Fournier 綜合征（Fournier syndrome）或Fournier 壞疽，是肛腸外科急重癥之一，是一種發生于肛周會陰部、腹股溝和生殖器軟組織的嚴重的急性壞死性感染，早期以肛周或陰囊腫脹、疼痛、發熱甚至瘙癢起病，短時間內可迅速發展為大范圍的筋膜壞死[1]。該病以發病急驟、惡寒高熱、發展迅速、病情兇險、組織廣泛壞死為特征，具有較高的發病率和死亡率，盡管現代醫學重癥監護技術和抗生素治療效果越來越好，但是臨床病死率仍高達30～50%[2]。患者往往死于毒血癥、敗血癥、呼吸衰竭、腎功能衰竭和多器官功能衰竭。

壞死性筋膜炎嚴重感染，機體產生大量的炎性介質，可引起過度的全身性炎癥反應。這種反應一經觸發，屬即刻通過其靶細胞產生次級產物使原始反應放大，甚至產生\"瀑布效應\"，導致多器官功能衰竭[3]。

目前主流的觀點認為失控的全身炎癥反應綜合征（ systemic inflammatory responsesyndrome， SIRS） 可能在MODS 的發生中起重要作用， 而感染常是主要原因和誘因[4]。

1全身炎癥反應綜合征（SIRS）及隨之相伴的代償性抗炎反應綜合征（CARS）

是解釋嚴重感染或創傷后膿毒癥患者免疫學機制方面的概念性框架，但其持續的免疫功能障礙機制尚不完全明確[5]。前者是由ACCP和SCCM于1991年聯席會議提出的。Bone 于1996 年提出了代償性抗炎性反應綜合征（ Compensaboryandi- inflammatory response syndrome ， CARS） ， 認為機體在致炎因素作用下啟動STRS 的同時， CARS 也伴隨發生。參與抗炎反應的介質中，IL- 10 尤為重要， 它由TH2 淋巴細胞產生， 是體內主要的抗炎因子， 血漿中IL- 10 的水平與MODS 發生、發展及預后密切相關[6]。促炎介質主要包括： 腫瘤壞死因子-α（ TNF- α）、IL- 1、IL- 2、IL- 6、IL- 8、IL- 12、OFR、iN-OS、干擾素-γ、血小板活化因子（ PAF） 、白三烯B4（ LT B4）、一氧化氮等，晚期促炎癥介質主要有高遷移率族蛋白B- 1（ HMGB- 1） ； 抗炎介質主要包括： IL- 4、IL- 5、IL- 10、IL- 13、集落刺激因子（ CSF）、前列腺素E2、TGF-β等[7，8]。

2氧自由基及缺血再灌注后一氧化氮的產生

在缺血再灌注損傷中，包括有多種多樣的炎癥調節因子，如活化的彈性蛋白酶、活性氧的生成，細胞因子的釋放，補體系統的激活，以及類花生酸的產生等等，這些都誘發了微循環功能障礙，而恢復組織灌流是氧自由基大量產生和釋放的過程， 缺血再灌注的氧自由基損傷在MODS 發病過程中起重要作用。缺血再灌注損傷造成內皮細胞功能發生紊亂， 釋放氧自由基， 參與再灌注損傷過程； 通過多種炎癥介質上調黏附分子表達， 與中性粒細胞相互作用誘導細胞間黏附， 進而導致細胞損傷和炎癥反應，缺血再灌注中內皮細胞的損傷和一氧化氮的產生是是深化器官微循環障礙和導致細胞損傷的關鍵因素，另外，超氧陰離子和過氧化氫均可與一氧化氮相互作用形成過氧亞硝酸鹽，后者可產生細胞毒性。

3其他

包括腸道動力學說、細胞凋亡、基因多態性學說等等，是近年來被廣泛總結和公認的理論[7，8] 。腸道作為人體的消化器官， 在維持機體正常營養中起著極其重要的作用， 同時，腸道活躍地參與創傷、燒傷和感染后的各種應激反應， 是MODS發生的動力器官。腸道黏膜屏障在保護機體免受抗原、微生物及其產生的有害代謝產物的損害， 維護機體內環境穩定等方面有重要作用；孔金丹、王軍等人總結分析認為：MODS的發生可能是靶器官細胞大量凋亡及免疫炎癥細胞凋亡紊亂的結果。包括：內皮細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的凋亡[7，8]；目前， 通過對創傷后并發嚴重膿毒癥或MODS患者重要炎性介質基因型分析， 發現TNF、IL-1 及其受體拮抗劑、IL-10等均存在基因多態性， 為進一步探索MODS的基因學機制開辟了新的研究領域。

4新近的一些研究認識

Gentile等人提出PICS（persistent inflammation-immunosuppression catabolism syndrome持續性炎癥-抗炎反應及代謝綜合征）的概念，以及MDSCs（myeloid-derived suppressor cells骨髓來源的抑制細胞）的作用[5]，認為PICS是重癥患者晚期取代多器官功能衰竭的主要因素，它延長了存活時間，但仍無好的結局。同時發生的多重免疫和生理學上的缺陷，要求多種治療措施并用。面臨著應對同時發生的慢性炎癥、抗炎反應、繼發性院內感染、減少蛋白分解等多方面的挑戰。MDSCs主要來源于骨髓，其次是淋巴器官和網狀內皮系統，它通過抑制T-細胞應答，起免疫抑制作用，它在膿毒癥的發病機制中的作用仍有爭議，雖被認為占中心地位，但未被證實。它被認為是維護抗繼發感染的先天免疫應答的關鍵因子。它的增殖可以解釋一些發生PICS的患者的免疫抑制反應，其作用既不是單一的，也不甚明確，仍取決于適當的免疫抑制與持續的炎癥反應。

有人就免疫機制的負向調控進行了總結，認為細胞介導的免疫調節紊亂產生于過度炎癥反應，其分子機制尚未完全明確，但最近的研究提示大分子參與了此機制，它們對免疫細胞的激活和增殖產生一定的作用。包括有：抑制性細胞因子，如TGF-β，IL-10等，抗原受體的負調控物，TLR信號肽（CTLA-4，I-KB，SOCS1等）轉錄抑制因子，如Foxp3等等。

Fry DE等認為：廣泛的研究和大量的臨床試驗表明：抗炎性的信號肽的作用，以及膽堿能抗炎途徑方面的更加嶄新的概念正在研究中，新的學說集中于促炎和抗炎機制的平衡，以此作為創新治療方法的指導。

參考文獻：

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[6]任添華， 張淑文， 任愛民， 等. 多臟器功能障礙綜合征動物模型細胞因子的變化特征[J] . 首都醫科大學學報， 2006， 27（ 1） ： 92-94.

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[8]王軍，王美順.多器官功能障礙綜合征發病機制的研究進展[J]. 菏澤醫學專科學校學報，2010，22（1）：87-90.編輯/王海靜