血液透析聯合血液灌流對糖尿病終末期腎病患者氧化應激和胰島功能的影響

秦盼盼，陳朝娟

(四川大學華西廣安醫院腎臟內科，四川 廣安 638500)

有學者預計到2045年全球糖尿病患者達6.93億，我國糖尿病患病率每10萬人從2000年的4206例增長到2017年的6336例，逐年增長的糖尿病患病率給病人家庭和社會發展造成了極大負擔。伴隨糖尿病出現的并發癥很多，糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是最常見的微血管病變，發生率約為40%，早期多表現為慢性高血糖、蛋白尿等癥，隨著病情發展，部分DN可發展成終末期腎病，危及生命。糖尿病終末期腎病(End stage diabetic nephropathy，ESDN)因為糖代謝、脂代謝、鈣磷代謝等代謝紊亂情況比較復雜，相較于其他腎臟疾病，在治療上更加難以入手。對于ESDN患者，血液透析是目前應用最廣泛的治療方式。改善血液透析治療期間患者的代謝紊亂狀況能有效提高治療ESDN的效果。近年來部分研究提出將血液灌流與血液透析聯合應用，更能改善患者的代謝，提高患者的治療效果[1,2]。本研究分析80例ESDN患者的臨床資料，對比單純應用血液透析治療與HD聯合HP治療后的氧化應激相關標志物和胰島功能相關指標，探討HD聯合HP對ESDN患者氧化應激和胰島功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：研究對象為本院2018年12月至2020年6月收治的80例ESDN住院患者，包括男性46例，女性34例；年齡50～71歲，平均(60.60±9.2)歲；身體質量指數(Body mass index,BMI)21.7 kg/m2～24.3 kg/m2，平均(23.1±1.2)kg/m2。納入標準：①符合《糖尿病腎病防治專家共識》[3]中糖尿病腎病的診斷標準；②經蛋白尿等實驗室指標確診為ESDN，腎小球濾過率<15mL/min/1.73m2；③經HD或HD聯合HP治療；④病史資料齊全。排除標準：①患者有其他腎臟疾??；②患者同時有惡性腫瘤；③患者患有其他嚴重器質性疾病；④精神類疾病患者。采用簡單隨機分組將患者分為兩組，其中單純血液透析40例，設為對照組(HD治療組)，包括男24例，女16例，年齡50～69歲，平均年齡為(59.60±9.5)；BMI21.5kg/m2～24.3kg/m2，平均(23.2±1.1)kg/m2。HP聯合HD40例，設為研究組，包括男22例，女18例年齡52～71歲，平均(61.6±8.9)歲。兩組的年齡、性別、BMI、糖尿病病程等一般資料的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署知情同意書。

1.2治療方法：對照組：采用HD治療，MRX-1血液透析機(生產廠家:國醫華科(天津)醫療科技發展有限公司)，含鈣1.5%的碳酸氫鹽透析液。使用肝素為抗凝劑，血流速度維持在200mL～250mL/min，透析液速度為500mL/min，每次4h，每周3次。研究組：采用HP+HD治療。HD治療儀器及方法與對照組相同。HP使用RA100一次性樹脂血液灌流器(淄博康貝醫療器械有限公司)。先用葡萄糖溶液沖洗干凈灌流器，再連接血液灌流器與血液透析器，然后使用肝素生理鹽水繼續對連接好的設備進行循環沖洗。聯通動靜脈管路后開展血液灌流治療。開始2h血流量控制在180mL～200mL/min，2h后取下灌流器，再行2hHD治療，此時血流量提高到200mL～250mL/min。每兩周1次。

表1 兩組患者基本資料比較

1.3觀察指標

1.3.1腎功能和胰島功能：采取兩組患者治療前后的清晨空腹靜脈血，室溫靜置60min，3000r/min離心15min分離血清，分為兩分，一份檢測腎功能三項血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)和小球濾過率(GFR)；并檢測空腹血糖與空腹胰島素水平，采用穩態模型評估法(homeostasis model assessment，HOMA)計算后比較兩組治療前后胰島素抵抗指數(insulin Resistance，HOMA-IR)、胰島β細胞功能(HOMA-β)及胰島素敏感指數(insulin sensitivity index，ISI)值。

1.3.2氧化應激標志物和胰島功能：另一份血清送至北京索萊寶生物科技有限公司完成檢測。采用全自動放射免疫分析儀和酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒檢測兩組治療前后活性氧(Reactive oxygen species，ROS)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平。

1.3.3并發癥：記錄患者在治療過程中發生并發癥情況。

1.4統計學方法：采用統計學軟件SPSS22.0進行數據分析，氧化應激相關標志物和胰島功能相關指標均符合正態分布，以均數±標準差表示。治療前后的組內比較行配對-t檢驗，組間比較行獨立樣本-t檢驗。計數資料采用率或構成比表示，組間比較行卡方檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1腎功能標志物：治療前，兩組SCr、BUN及GFR水平無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組SCr和BUN水平均有降低，且研究組治療前后差值高于對照組，GFR水平有所升高，且研究組治療前后差值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者炎癥因子對比

2.2氧化應激標志物：治療前，對照組與研究組ROS、SOD及MDA水平均無明顯差異(P>0.05)；治療后，對照組與研究組的ROS與MDA水平有所降低，SOD水平有所升高，且研究組ROS與MDA水平低于對照組，SOD水平高于對照組，且三個指標研究組治療前后差值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 研究組和對照組患者ROS SOD MDA 比較

2.3胰島功能評估：治療前，對照組與研究組HOMA-IR、HOMA-β、ISI數值對比無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組HOMA-IR有所降低，HOMA-β與ISI有所升高，且研究組HOMA-IR值低于對照組，HOMA-β、ISI值高于對照組，三個指標研究組治療前后差值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 研究組和對照組患者 HOMA-IR HOMA-β ISI比較

2.4安全性考察：治療期間，對照組出現感染7例，出血2例，營養不良4例，并發癥發生率為32.5%；研究組出現感染6例，出血3例，營養不良3例，總并發癥發生率為30.0%。兩組差異無統計學意義(χ2=0.058，P=0.859)。

3 討 論

多種因素導致了EDSN的發生和發展。目前對ESDN的發生機制認識并不統一，比較成熟的假說主要包括氧化應激反應、炎性反應和代謝紊亂。通過一些手段來改善患者的氧化應激反應，降低炎癥反應，調節代謝紊亂，從而減緩ESDN發展的速度，提高患者的生存質量，則是治療的關鍵，也是一種共識。目前的治療思路主要是通過腎臟替代療法使機體循環恢復正常。當前主要采取維持性血液透析實現替代腎臟去除毒素來達到治療效果。血液透析是目前臨床中應用最廣泛的腎臟替代療法。我國透析患者91%用血液透析治療，其治療原理為以對流來清除溶質與水分的濾過、利用彌散作用清除溶質的透析、對炎性介質和毒素吸附[4]。

ESDN患者的毒素以分子量300D、12000D為界限，分為小、中、大三種分子。單純采取血液透析療法，長期使用患者會因為中、大分子毒素累積出現營養不良、微炎癥狀態持續等癥狀，使病患的預后不良[5]。有研究報道HD聯合HP較血液透析更好地清除多余體液，降低心血管死亡[6]。鄭長新等[7]也證實了HD聯合HP能更好地改善微炎癥和營養狀況。本研究發現，血液透析與HD聯合HP對腎功能的改善效果更好，這與以往其他學者的研究結果一致。但是關于HP聯合HD對患者氧化代謝和胰島功能的影響研究較少，因此本研究從這兩項指標出發，探討聯合治療對于提高患者臨床效果的影響。

氧化應激是引起ESDN的重要原因。它與ESDN相互促進，使ESDN的治療更加棘手。自由基反映了氧化應激的程度，其中直接關聯的自由基中最重要的是活性氧類物質(ROS)。ROS主要反映機體氧化應激水平，血液中的毒素可使ROS產生明顯增加。機體內存在酶促和非酶促兩類自由基防御系統，SOD是抗氧化酶的一種，參與抗氧化應激過程，氧化應激產生的ROS會消耗掉SOD[8]。自由基防御系統對于減少自由基，保持平衡，維持機體正常的運行狀態起重要作用。MDA值之所以能體現出機體損傷的輕重是因為它是膜脂過氧化的產物之一。檢測氧化應激主要產物ROS、SOD、MDA等的含量即可顯示血液中毒素與氧化應激的相關性，從而顯示ESDN的治療效果。本研究發現，治療后，對照組和研究組ROS、MDA值都比治療前低，SOD值高于治療前，且研究組ROS、MDA值比對照組低，SOD值高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，提示ROS、SOD、MDA參與氧化應激過程，也證實HP聯合HD療效比單純應用好。

胰島功能是指胰島能分泌調節血糖的激素的功能。主要包括升血糖的胰高血糖素和降血糖的胰島素。胰島素敏感性下降和胰島β細胞分泌功能障礙是糖尿病發生的兩個最重要因素。HOMA(穩態模型)評估目前用于對胰島功能情況進行評估運用廣泛。它主要通過測量患者空腹的血糖和胰島素數值來計算HOMA指數，操作簡單方便。HOMA-IR主要用來評估胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)水平的高低。IR水平越高，HOMA-IR值越大,以正常機體的1為基準，一般患者的值會大于1。IAI是HOMA-IS的自然對數，用于評價胰島素敏感性水平。胰島素敏感水平越高，IAI指數越高。HOMA-β是用來評價個體的胰島β細胞功能。HOMA-β指標越高，胰島素分泌越多。因為患者胰島細胞受損，所以會比正常個體的100%有所下降。本研究發現，治療后，兩組HOMA-IR值都比治療前低，兩組HOMA-β、ISI值比治療前高，且研究組HOMA-IR值比對照組低，HOMA-β、ISI值比對照組高，差異有統計學意義(P<0.05)。氧化應激反應導致脂質過氧化物產生過多，從而對機體β細胞造成傷害，進一步加劇胰島素抵抗程度。HP聯合HD治療可以有效降低毒素引起的氧化應激反應對機體的損害，間接保護胰島β細胞，提高胰島功能。

綜上，與單純血液透析相比，糖尿病終末期腎病患者運用血液透析聯合血液灌流可以改善患者的胰島功能，降低氧化應激，提高治療效果。