厄貝沙坦對早期糖尿病腎病患者頸動脈內膜中層厚度及臨床生化指標的影響

鄭錦橋 饒惠平 黃瑞文

糖尿病是動脈粥樣硬化的高危因素，其心、腦、腎、眼并發癥是糖尿病的主要致死和致殘原因。糖尿病腎病（DN）是糖尿病主要微血管并發癥之一，其發生和發展與大動脈硬化程度密切相關[1]。早期糖尿病腎病的標志是微量白蛋白尿，在此階段進行干預治療，可更有效地延緩或阻斷糖尿病腎病向終末期腎功能衰竭發展。全身動脈血管是否發生粥樣硬化及硬化程度可以通過檢測頸動脈內膜中層厚度（IMT）來了解[2]。有研究顯示IMT增厚與糖尿病大血管病變發生密切相關[3]。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）不僅具有有效降壓作用，而且能降低腎小球囊內壓，具有保護DN患者腎臟的作用，目前臨床上培哚普利是使用最為廣泛的該類藥物[4-5]。故本研究選擇培哚普利作為對照組，觀察厄貝沙坦對早期DN患者Hcy、UAER及頸動脈IMT的影響及Hcy、UAER與頸動脈IMT之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月-2014年3月本院內分泌科早期DN患者86例，其中男51例，女35例；年齡（48.3±7.9）歲。按隨機數字表法將患者分為培哚普利組和厄貝沙坦組，各43例。培哚普利組中，男27例，女16例；平均年齡（47.9±8.1）歲；糖尿病病程（9.6±4.8）年。厄貝沙坦組中，男24例，女19例；平均年齡（48.9±7.5）歲；糖尿病病程（9.1±5.2）年。兩組患者性別構成、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 2型糖尿病的診斷標準 參照WHO糖尿病專家委員會提出的《糖尿病診斷標準（1999）》[6]。

1.2.2 糖尿病腎病診斷標準 按中華中醫藥學會腎病分會《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》[7]：（1）有確切的糖尿病病史，病程常在6~10年以上；（2）尿白蛋白排出率（UAER）在6個月內連續2次達到20~200 μg/min（或30~300 mg/24 h）。近2個月未服用葉酸、維生素B12、維生素B6、利尿劑及卡馬西平等影響Hcy的藥物；從未服用過血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物。排除標準：伴有高血壓。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 培哚普利組：培哚普利片（法國施維雅公司）4 mg/d，1次/d；厄貝沙坦組：厄貝沙坦片（江蘇恒瑞醫藥有限公司）0.15 g/d，1次/d。兩組患者均嚴格控制血壓及血糖、糾正脂代謝紊亂、抗血小板治療并控制體重，使血糖平穩，糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%。兩組患者糖尿病的治療方案：給予糖尿病教育、飲食控制、適當運動及皮下注射胰島素，同時給予優質蛋白0.8 g/（kg·d）的飲食，維持空腹血糖（FPG）約<7.0 mmol/L、餐后2 h血糖（2 h PG）7.8~11.1 mmol/L。要求整個研究過程中，患者血糖、血壓、血脂保持穩定。常規隨訪為1次/8周，療程為48周。

1.3.2 頸動脈超聲測定 采用GE公司LOGIQ 7彩色超聲診斷儀（探頭頻率10~15 MHz）沿血管作橫向掃查，觀察動脈內膜有無增厚，有無斑塊及斑塊位置、大小和回聲特點。正常的頸動脈管壁呈典型的“雙線征”，兩線間的距離即為內膜中層厚度（IMT），在同步心電圖（ECG）記錄的R波頂端凍結圖像，頸動脈IMT及動脈內徑在動脈竇下1 cm處獲得，連續測3個心動周期，取其平均值作為頸動脈IMT值。本研究中將IMT≥1.4 mm定義為粥樣硬化斑塊[8]。超聲測量斑塊面積（PA）及頸動脈IMT值；觀察治療前后患者頸部血管的超聲改變。

1.3.3 Hcy測定 采用放射免疫法測定治療前后各個患者的Hcy，試劑盒由北京康肽生物科技公司生產。

1.3.4 UAER測定 UAER=24 h尿清蛋白總量/（60 min×24 h），采用放射免疫法測定治療前后各個患者的24 h尿清蛋白總量。

1.4 統計學處理 應用SPSS 12.0統計軟件對數據進行處理，計量資料以（x-±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率表示，比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血壓及相關血生化指標治療前后比較 兩組患者治療前各項觀察指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后BMI、2 h PG、HbAlc與治療前比較差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后SBP、DBP、FPG、UAER、Hcy較治療前顯著降低，差異均有統計學意義（P<0.05），但治療后兩組患者之間的比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者血壓及相關血生化指標治療前后比較（±s）

表2 兩組患者血壓及相關血生化指標治療前后比較（±s）

*與治療前比較，P<0.01

治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后P 組（n=43）26.8±1.3 26.4±1.2 7.78±0.96 6.25±0.46 8.91±0.84 8.82±0.87 7.42±0.63 7.31±0.51 E 組（n=43）26.7±1.1 26.1±1.3 7.89±0.94 6.12±0.38 9.02±0.91 8.79±0.91 7.31±0.51 7.23±0.41 t值 -0.240 -0.409 0.180 -2.571 0.110 -0.361 0.291 -0.518 P值 0.808 0.680 0.863 0.015 0.931 0.719 0.773 0.556續表2組別 BMI kg/m2FPG mmol/L 2 h PG mmol/L HbA1c %DBP mm Hg組別 SBP mm Hg UAER μg/min Hcy μmol/L治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后P 組（n=43）130±9 127±7 78±8 77±7 109±42 60±27 14.8±2.7 11.4±2.8 E組（n=43）128±10 124±9 79±6 76±6 109±41 61±26* 14.9±2.8 11.7±2.9*t值 -0.113 -1.550 0.281 -0.469 0.180 -4.372 0.051 -3.645 P值 0.910 0.127 0.780 0.641 0.897 0.000 0.960 0.001

2.2 兩組患者IMT比較 治療前兩組患者頸總動脈IMT差異無統計學意義（P>0.05），治療后兩組患者頸總動脈IMT均較治療前顯著降低（P<0.05），兩組患者治療后頸總動脈IMT差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后頸動脈超聲檢測指標的變化（±s）

表3 兩組患者治療前后頸動脈超聲檢測指標的變化（±s）

*與治療前比較，P<0.05

IMT mm組別 斑塊檢出率 %PA mm2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后P 組（n=43）69 69 1.46±0.08 1.20±0.09* 0.41±0.11 0.30±0.10*E組（n=43）71 71 1.48±0.10 1.20±0.08* 0.42±0.09 0.28±0.12*t值 -0.113 -1.550 0.281 -3.645 0.051 -4.156 P值 0.910 0.127 0.780 0.008 0.960 0.001

2.3 Pearson相關分析結果 IMT值與UAER、Hcy呈正相關（r=0.649、0.612，P<0.01）。

3 討論

本研究結果顯示，頸動脈IMT與早期DN患者Hcy、UAER之間表現為正相關關系，同國外學者Simon和國內李紅梅等學者研究結論相似[9-12]，說明糖尿病微血管病變與大血管并發癥關系密切。

IMT增厚是頸動脈局部動脈粥樣硬化進展的反映，又是早期評價全身動脈粥樣硬化的指標[13]。Hcy可使機體產生氧自由基，而氧自由基通過以下機制致動脈硬化：損害血管內皮的功能和結構；可氧化LDL-C，推進動脈硬化的進展；誘導血管內皮炎癥；致使血小板活化；刺激血管平滑肌細胞增殖等[14]。研究顯示，厄貝沙坦和培哚普利均能降低早期DN患者的Hcy，治療后兩組患者頸總動脈IMT均較治療前顯著減低，ARB和ACEI主要通過松弛血管平滑肌、促進血管平滑肌的生長與重構的長期效應、阻斷血管緊張素Ⅱ介導的細胞增殖、通過AT 1受體刺激來增加細胞凋亡及逆轉動脈的內皮功能障礙來防止動脈硬化斑塊的形成。

早期DN病人產生尿蛋白的主要機制是RAS的激活，腎臟系膜細胞和腎臟局部AngⅡ分泌增加、活性提高，導致腎小球球囊內高壓、高灌注、高濾過[15]。本研究結果表明，厄貝沙坦和培哚普利均能降低DN患者的SBP、DBP；治療后兩組患者UAER均較治療前顯著減低，其作用機制是阻斷腎臟系膜細胞AngⅡ合成，降低腎臟局部AngⅡ活性，從而降低腎小球內壓，減少尿蛋白排泄，能更好地保護腎臟。

綜上所述，早期DN患者Hcy、UAER與頸動脈IMT之間呈正相關，糖尿病微血管病變與大血管并發癥關系密切。厄貝沙坦是進入國家基本用藥目錄的國產降壓藥物，和培哚普利一樣能降低早期DN患者的SBP、DBP、UAER、Hcy、IMT，對于延緩早期DN患者主要并發癥具有現實意義。

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