阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產的效果分析*

彭鳳梅 李冬蘭 陳惠

習慣性流產屬于不孕癥中的一種，如孕產婦在妊娠28周前發生胎兒丟失，且次數大于（包含等于）3次以上，稱為習慣性流產。習慣性流產可由多種原因引起，包括子宮因素、遺傳因素、內分泌異常、感染因素、血栓前狀態、免疫紊亂等[1]。習慣性流產是諸多妊娠疾病的共同結局，相關統計顯示該病發病率為妊娠總數的1%，習慣性流產不僅會嚴重影響育齡期女性的正常生育，同時也會給患者及其家庭造成嚴重的心理創傷。降低習慣性流產發生率、提高妊娠率是臨床醫師以及患者廣泛關注的焦點。阿司匹林與低分子肝素是國內外治療習慣性流產的常用藥物，然而既往報道對這兩種藥物的聯合應用效果報道較少，本文選取了本院診治的84例習慣性流產患者為研究對象，通過隨機分組法將其分為A、B、C三組，分別給予阿司匹林聯合低分子肝素、單用阿司匹林、安慰劑治療，結果發現A組治療效果最為顯著，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 84例患者均于2013年5月-2014年4月來本院就診，所有患者均為習慣性流產，基礎內分泌正常，黃體中期血孕酮含量為10 ng/mL及以上且血清泌乳素正常，且近3個月中均無激素類藥物使用。按照隨機數字表法分為A組、B組、C組各28例，其中，A組：年齡25~43歲，平均（30.2±4.1）歲，既往流產3~5次，平均（3.4±1.8）次，月經周期26~33 d，平均（28.6±3.4）d；B組：年齡24~45歲，平均（30.5±4.4）歲，既往流產3~6次，平均（3.7±1.5）次；月經周期25~31 d，平均（28.2±3.2）d；C組：年齡22~42歲，平均（30.0±3.8）歲，既往流產4~6次，平均（4.2±1.7）次，月經周期26~32 d，平均（28.8±3.6）d。三組患者年齡、流產次數等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 存在3次以上（包括3次）不明原因習慣性流產（排除生化妊娠），夫妻雙方排除核型異常，行超聲檢查排除女方存在器質性病變；患者年齡范圍18~45歲；排除妊娠或孕周小于6周；患者配偶均正常，且患者已在知情同意書上簽字確認。

1.3 排除標準 伴有抗磷脂綜合征；患者既往存在動脈或者靜脈栓塞史；患者存在內分泌異常（甲狀腺功能異常或糖尿病等）；有心血管疾病、對治療所用藥物過敏患者；不愿參與本次研究的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 三組患者均在被確診為宮內妊娠以后開始進行藥物干預治療，直至出現早產、流產或者至臨產。C組患者給予安慰劑口服，1次/d；B組給予100 mg阿司匹林腸溶片口服治療，1次/d；A組給予100 mg阿司匹林腸溶片口服，低分子肝素（0.3 mL：3075AX-aIU）皮下注射治療，1次/d。為預防胎兒發生神經管缺陷，三組患者可在妊娠早期口服400 μg葉酸片治療，1次/d。

1.4.2 標本采集與處理 以碘放射免疫測定法對血漿TXA2/PGI2比值進行檢測，以Aloka.SSD680雙功型彩色Doppler超聲診斷儀、50MFh引導探頭對患者子宮動脈血流阻力指數（RI）、子宮內膜厚度等進行測定。

1.5 觀察指標 對三組患者的妊娠率、絕對活產率、活產率進行對比觀察。觀察三組患者的分娩出血量、流產孕周、分娩孕周。記錄三組患者死胎、流產、子癇前期、瘀斑發生率、胃腸道反應、血小板減少的發生率。

1.6 統計學處理 采用統計學軟件SPSS 17.0分析數據，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者妊娠率、絕對活產率、活產率比較 84例患者中，共有20例活產，占比23.8%。三組妊娠率比較差異無統計學意義（P>0.05）；但三組絕對活產率、活產率比較差異具有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 三組妊娠率、絕對活產率、活產率比較 例（%）

2.2 三組患者分娩出血量、流產孕周、分娩孕周比較 三組分娩出血量、流產孕周比較差異無計學意義（P>0.05）；三組分娩孕周比較差異具有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 三組分娩出血量、流產孕周、分娩孕周比較（±s）

表2 三組分娩出血量、流產孕周、分娩孕周比較（±s）

組別 分娩出血量（mL）流產孕周（周）分娩孕周（周）A 組（n=28）350.71±18.23 9.03±2.98 39.50±1.32 B 組（n=28）376.48±23.51 8.74±2.33 37.58±1.63 C 組（n=28）400.64±16.97 9.15±2.86 35.33±3.60

2.3 三組患者死胎、流產、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應、血小板減少的發生率比較 三組流產、瘀斑發生率發生率比較差異均具有統計學意義（P<0.05），三組子癇前期、胃腸道反應、血小板減少發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 三組患者排卵前后相關指標比較 A組患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宮內膜厚度與B、C組比較差異均有統計學意義（P<0.05），排卵后差異仍有統計學意義（P<0.05），A組排卵后10 d TXA2/PGI+顯著高于排卵前1 d，子宮內膜厚度顯著低于排卵前1 d（P<0.05），而B組與C組排卵后10 d與排卵前1 d各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

表3 三組患者死胎、流產、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應、血小板減少發生率比較 例（%）

表4 三組患者排卵前后TXA2/PGI2、RI與子宮內膜厚度比較（±s）

表4 三組患者排卵前后TXA2/PGI2、RI與子宮內膜厚度比較（±s）

排卵后10 d組別 排卵前1 d TXA2/PGI2 RI 子宮內膜厚度（cm）TXA2/PGI2 RI 子宮內膜厚度（cm）A 組（n=28）0.61±0.31 0.81±0.06 1.01±0.19 1.28±0.65 0.82±0.08 0.75±0.16 B 組（n=28）1.14±0.35 0.89±0.04 0.89±0.21 0.85±0.32 0.88±0.09 1.01±0.20 C 組（n=28）0.89±0.21 0.85±0.05 0.84±0.17 0.88±0.22 0.85±0.08 1.00±0.31

3 討論

習慣性流產病因較多，其中免疫因素近年來逐漸受到人們的共同關注，且最重要的發病原因之一即為蛻膜血管栓塞[2-4]。諸多學者認為，流產屬于自身免疫排斥的形式之一，正常妊娠時，母體中可形成特異性免疫抑制因子，母體免疫細胞不能識別胚胎或排斥胚胎，體液免疫過程總特異性免疫抗體的不足可導致母體免疫損傷性細胞因子含量升高，排斥反應不斷增強下可引發流產[5]。

阿司匹林是習慣性流產常用藥物，在習慣性流產治療過程中應用阿司匹林治療主要是通過對血小板活性進行抑制，防止微血栓形成，提高局部血流量[6]。阿司匹林為臨床中常用藥物，其本質為乙酰水楊酸藥物，它主要對前列腺素合成過程中合成酶一環氧化酶發揮作用，進而使脂肪酸環氧化酶失活[7]，達到抑制血栓素花生四烯酸以及前列腺素的目的。雖然阿司匹林可以抑制血栓形成，降低流產率，提高活產率，但是由于習慣性流產的致病因素較多，因此單純應用阿司匹林治療難以取得理想的治療效果[8]，這是因為雖然單用阿司匹林可對抗磷脂綜合征孕婦血栓形成予以有效阻止，從而降低流產率，提高胎兒成活率，但并不能有效抑制抗磷脂抗體形成，故單用阿司匹林在降低孕婦流產率方面效果并不理想。

低分子肝素鈣是由普通肝素進行化學裂解或者酶催化產生，其為葡萄胺聚糖，多數由12~18個糖單位組成，分子量僅為普通肝素的三分之一[9]。低分子肝素具有多種效果，包括抗炎、抗凝、影響滋養細胞發育、抑制補體活性等[10]。在治療習慣性流產時應用低分子肝素可以對抗磷脂抗體產生抑制，同時對血栓的形成起到阻止效果[11]，提高胚胎循環血流量。動物實驗證實[12]，抗磷脂抗體相關流產中補體的激活是關鍵環節，因此使用抗凝藥物可以將補體激活這一過程阻斷，降低抗磷脂抗體相關流產的發生風險。對于自身免疫型流產治療中，低分子肝素的治療效果明顯優于阿司匹林，但在治療蛻膜血管栓塞相關流產中，低分子肝素鈣的應用卻有一定的局限性[13]。另外，近年來在諸多產科并發癥的治療中，如羊水過少、胎兒生長受限及重度子癇前期等，低分子肝素均可取得一定療效，其在婦產科的應用十分普遍。

在這一背景下，筆者嘗試將低分子肝素、阿司匹林等用于不明原因習慣性流產的臨床治療中，所有患者通過隨機分組法將其分為A、B、C三組，分別給予阿司匹林聯合低分子肝素、單用阿司匹林、安慰劑治療。本文結果顯示，A組應用阿司匹林聯合低分子肝素治療后，流產、瘀斑發生率顯著低于另外兩組（P<0.05），且分娩孕周大于另外兩組（P<0.05）。提示了阿司匹林聯合低分子肝素治療不僅可以治療蛻膜血管栓塞相關流產，同時對自身免疫型流產也起到較好的治療效果，延長了患者妊娠孕周，提高了胚胎活產率，也在某種程度上表明，阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產具有較高的效果[14]。為對各種治療方法的安全性進行分析，本次研究對兩組患者死胎、流產、子癇前期、新生兒畸形、胎盤早剝/HELLP、瘀斑、胃腸道反應、血小板減少等事件的發生率進行統計，結果顯示，A組患者流產的發生率顯著低于B組與C組，且瘀斑發生率明顯低于B組，由此可見，阿司匹林聯合低分子肝素可有效降低患者流產發生率與瘀斑發生率，效果十分顯著。研究結果同時顯示，A組患者排卵前1 d TXA2/PGI2、子宮內膜厚度與B組、C組均有顯著差異，排卵后仍有差異，A組排卵后10 d TXA2/PGI2顯著高于排卵前1 d，子宮內膜厚度顯著低于排卵前1 d（P<0.05），而B組與C組排卵后10 d與排卵前1 d各指標無顯著差異（P>0.05），由此可見，A組患者治療后排卵情況恢復正常。

現階段國內關于阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產的給藥劑量、開始時間、持續時間等并未形成統一的規定，筆者經過本次臨床實踐發現，在確診妊娠之后起應開始使用這兩種藥物，而在妊娠12~14周時即應考慮胚胎發育已處于穩定狀態，此時可停藥。部分研究人員認為阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產的用藥持續實際為整個妊娠期，直至孕婦終止妊娠之前的24 h方可停藥。目前國內關于阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產期間，是否能夠促使患者并發癥減少方面的研究較少，在本次研究中，三組患者的流產、瘀斑發生率比較差異具有統計學意義（P<0.05），三組的子癇前期、胃腸道反應、血小板減少發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。從這一研究結果可以看出，阿司匹林聯合低分子肝素不會導致患者血小板減少、胃腸道反應和子癇前期等風險加大。同時，兩者聯合用藥可促使患者流產幾率大幅降低，減少瘀斑的發生，說明這兩種藥物聯用效果十分理想。

總而言之，在習慣性流產治療中，使用阿司匹林聯合低分子肝素可以顯著改善患者的妊娠結局，同時并未增加致畸性以及患者妊娠期的不良反應[15]。雖然阿司匹林與低分子肝素不容易通過胎盤屏障，從理論角度出發，對胎兒的生長發育并未造成明顯不良影響，但是目前在這一領域的研究報道尚未達到統一結果，仍需要大量研究與樣本進行進一步分析觀察。

[1]周曉.阿司匹林聯合低分子肝素治療30例習慣性流產合并抗磷脂綜合征的臨床觀察[J].中國現代醫生，2012，50（16）：60-62.

[2]Tuanfang Yin，Fengying Huang，Jihao Ren，et al.Bilateral sudden hearing loss following habitual abortion： a case report and review of literature[J].Int J Clin Exp Med，2013，6（8）：720-723.

[3]張莉，周慧云.小劑量阿司匹林和低分子肝素治療習慣性流產的臨床分析[J].吉林醫學，2013，34（36）：7664.

[4]周曉，吳麗萍，鄒華.阿司匹林聯合低分子肝素治療習慣性流產的療效觀察 [J].現代實用醫學，2011，23（5）：563-565.

[5]劉巧英，張永紅，梁路容，等.小劑量阿司匹林和低分子肝素治療自身免疫性反復流產30例分析[J].中國婦幼保健，2010，25（21）：2997-2998.

[6]梁蓉，石通和，劉淑芳，等.阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態致早期復發性流產的效果評價[J].中國現代醫生，2014，52（16）：63-65.

[7]唐洪，黃妙云，譚毅.低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療ACA陽性復發性流產臨床療效分析[J].海南醫學，2012，23（23）：13-14.

[8]張永紅，劉巧英.低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療自身免疫型復發性流產的療效觀察[J].中國實用醫藥，2011，6（2）：62-63.

[9]安利紅，陸怡衡.補腎抑抗湯治療免疫性復發性自然流產的臨床觀察[J].山東中醫藥大學學報，2014，38（1）：36-37.

[10]王慧娟，李增彥.肝素聯合阿司匹林治療不明原因復發性流產的療效觀察[J].國際婦產科學雜志，2014，41（2）：207-208.

[11]孫巧霞，王云.低分子肝素治療不明原因復發性流產妊娠結局分析[J].中國醫學創新，2014，11（23）：139-141.

[12]董雪梅，杜曉鐘，趙翠生，等.血栓形成傾向與反復自然流產的研究進展[J].檢驗醫學與臨床，2013，10（2）：197-200.

[13]方敏，董毅，張水娟，等.烯丙雌醇聯合利托君治療習慣性流產的臨床療效[J].中國生化藥物雜志，2012，33（5）：665-666.

[14]楊煒婷.120例習慣性流產患者的病因分析[J].四川醫學，2011，32（9）：1404-1405.

[15]Maleki Susan，Motamedi Hossein，Moosavian Seyyed Mojtaba，et al.Frequency of mycoplasma hominis and ureaplasma urealyticum in females with urogenital infections and habitual abortion history in Ahvaz，Iran； using multiplex PCR[J].Jundishapur Journal of Microbiology，2013，6（6）：1-5.